VISTA的結(jié)構(gòu)與表達(dá)

VISTA是一種表達(dá)在造血系大多數(shù)細(xì)胞亞群上的免疫調(diào)節(jié)受體。髓系細(xì)胞表達(dá)高，小膠質(zhì)細(xì)胞和中性粒細(xì)胞表達(dá)水平顯著增高。其次是其他髓系亞群，包括單核細(xì)胞、巨噬細(xì)胞、嗜堿性細(xì)胞和樹(shù)突狀細(xì)胞。與激活后不同階段誘導(dǎo)的其他檢查點(diǎn)不同，VISTA在這些亞群上以穩(wěn)態(tài)的形式表達(dá)。

這種廣泛而*的表達(dá)模式意味著在調(diào)節(jié)免疫系統(tǒng)反應(yīng)和區(qū)分免疫調(diào)節(jié)受體的前景方面具有重要的穩(wěn)態(tài)作用。在淋巴細(xì)胞上，VISTA在原始CD4+T細(xì)胞以及FoxP3+T調(diào)節(jié)細(xì)胞（Tregs）上表達(dá)高。它在CD8+T細(xì)胞、自然殺傷細(xì)胞亞群和胸腺細(xì)胞上的表達(dá)水平較低。雖然VISTA在B細(xì)胞上沒(méi)有表達(dá)，但它在漿細(xì)胞上顯著表達(dá)。此外值得注意的是，研究發(fā)現(xiàn)在炎癥條件下檢測(cè)到VISTA的表達(dá)降低。

VISTA總長(zhǎng)279個(gè)氨基酸，包括162個(gè)氨基酸的胞外結(jié)構(gòu)域、21個(gè)氨基酸的跨膜結(jié)構(gòu)域和96個(gè)氨基酸的胞內(nèi)結(jié)構(gòu)域。在胞內(nèi)結(jié)構(gòu)域中沒(méi)有基于酪氨酸的免疫受體信號(hào)基序。然而，存在蛋白激酶C和酪蛋白激酶2磷酸化的潛在位點(diǎn)。系統(tǒng)發(fā)育和蛋白質(zhì)序列分析顯示VISTA和B7家族成員之間有相似之處，其中包含一個(gè)保守的免疫球蛋白V型折疊。

然而，VISTA與這些蛋白質(zhì)之間有許多顯著的區(qū)別。VISTA的胞外結(jié)構(gòu)域與典型的B7 IgV折疊相比存在多種差異。經(jīng)典的B7家族折疊包含9個(gè)β鏈，而VISTA包含10個(gè)；代替較長(zhǎng)的β鏈C′，VISTA-ECD在其帶正電的區(qū)域內(nèi)含有一個(gè)額外的螺旋序列（FQDL）；VISTA包含一個(gè)由21個(gè)殘基組成的C-C′非結(jié)構(gòu)環(huán)，這在所有B7家族中是*的；VISTA含有兩個(gè)額外的二硫鍵，這也是在所有其他B7家族蛋白質(zhì)中都不存在；VISTA僅包含一個(gè)類(lèi)似IgV的結(jié)構(gòu)域，而所有其他B7家族成員都包含IgV和IgC結(jié)構(gòu)域。

多項(xiàng)研究推斷VISTA可同時(shí)作為配體或受體發(fā)揮作用。B7家族中B7-1（CD80）、B7-2（CD86）、B7-DC（PD-L2）、B7-H1（PD-L1）和B7-H3（CD276）含有2個(gè)IgV結(jié)構(gòu)域并表現(xiàn)出配體活性。相比之下，CD28、CTLA-4、誘導(dǎo)共刺激因子（ICOS）和PD-1具有單一的IgV結(jié)構(gòu)域，主要起受體作用。而VISTA也是由一個(gè)IgV結(jié)構(gòu)域組成的，因此推測(cè)VISTA可能主要作為一個(gè)受體發(fā)揮作用，許多研究證實(shí)了這一點(diǎn)。

2  

VISTA的非腫瘤免疫研究

VISTA的基因調(diào)控網(wǎng)絡(luò)仍然遠(yuǎn)未闡明。

已有的研究表明，轉(zhuǎn)錄因子p53和HIF-1α可以上調(diào)VISTA的表達(dá)。此外，與VISTA啟動(dòng)子結(jié)合的轉(zhuǎn)錄因子（TF）仍有多個(gè)候選，其中包括Fos、轉(zhuǎn)錄因子JunD和核因子κB（NF-κB）。由于這些TFs在炎癥條件下上調(diào)，預(yù)測(cè)它們可能是VISTA表達(dá)的潛在抑制因子。目前，還沒(méi)有已知的增強(qiáng)子可以調(diào)節(jié)VISTA的表達(dá)。

在人群中存在VISTA的基因多態(tài)性（SNP），其中rs3747869，它導(dǎo)致了D（天冬氨酸）到E（谷氨酸）的錯(cuò)義變體，出現(xiàn)在研究人群的5-10%中。多個(gè)獨(dú)立研究表明，這種變異與攜帶者白細(xì)胞計(jì)數(shù)增加有關(guān)。另一個(gè)SNP，rs748113，出現(xiàn)在3′非翻譯區(qū)（UTR）中，與攜帶者淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)的下降有關(guān)。

除了自然發(fā)生的變異，VISTA基因在一系列癌癥類(lèi)型中也觀察到了一些突變，盡管頻率很低。常見(jiàn)的突變是位于86位的R（精氨酸）/C（半胱氨酸）替代，位于Ig樣V型結(jié)構(gòu)域，可能導(dǎo)致功能喪失。可能導(dǎo)致功能喪失的下一個(gè)頻繁的突變發(fā)生在下一個(gè)位置87，其中R被替換為W（色氨酸）。這兩種突變主要見(jiàn)于胃癌和膀胱癌。

 3  VISTA的配體

在開(kāi)發(fā)成功的抗VISTA靶向藥物的過(guò)程中，一個(gè)關(guān)鍵的限速步驟是VISTA配體的知識(shí)。多個(gè)已發(fā)表的研究都強(qiáng)調(diào)了潛在的VISTA配體。近，一項(xiàng)研究確定VSIG3（或IgSF11）為VISTA配體，這種相互作用有助于抑制T細(xì)胞反應(yīng)。由于VSIG3在造血細(xì)胞中的表達(dá)是無(wú)法檢測(cè)到的，這種相互作用在體內(nèi)的生理相關(guān)性仍有待驗(yàn)證。