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1986年來自于MRC(Medical Research Council)的科學家P T Jones, P HDear, J Foote, M S Neuberger, G Winter,開發(fā)了嵌合體抗體技術(文獻2),將小鼠含CDR的可變區(qū)移植到人抗體框架上,形成嵌合體抗體,保留CDR區(qū)的抗原結合能力,又降低了鼠源成分到30%左右,大大降低了免疫源性,產生更好的半衰期,降低過敏反應。
經典藥物
Abciximab/REOPRO®,來自于Isu Abxis,是GPⅡb/Ⅲa受體拮抗劑,1993年12月份被FDA批準用于經皮冠狀動脈介入治療(PCI)過程中預防心臟缺血并發(fā)癥
Rituximab/RITUXAN®/MABTHERA®/利妥昔單抗(美羅華),來自于Roche/Genentech,靶向于CD20的單克隆抗體,通過抗體依賴的細胞毒作用(ADCC)和補體依賴的細胞毒作用(CDC)殺傷腫瘤B細胞。于1997年11月26日獲FDA批準,用于治療非霍奇金淋巴瘤、慢性淋巴細胞白血病以及其他非腫瘤疾病
Basiliximab/SIMULECT®/巴利昔單抗/別名舒萊/巴西單抗,來自于諾華,靶向CD25(IL-2Rα)抗體,1998年獲批,適應癥急性organ移植排斥反應
Infliximab/REMICADE®/英夫利昔單抗/類克,來自于Janssen?Biotech ,TNF-a阻斷劑,1998年批準,用于克隆氏癥,?類風濕性關節(jié)炎,?強直性脊椎炎及牛皮癬關節(jié)炎等風濕性疾病
Cetuximab/ERBITUX®/西妥昔單抗/爾必得舒/愛必妥,來自于默克,EGFR抗體,2004年批準,用于結腸癌等EGFR陽性腫瘤
人源化抗體(命名:-zumab/-珠單抗)
daclizumab ZENAPAX® 達利珠單抗/賽尼哌注射液,Roche,1998年美國,靶點:CD25,適應癥:移植排斥反應。
palivizumab SYNAGIS® 帕利珠單抗,MedImmune/阿斯利康,1998年批準,用于預防小兒呼吸道合胞病毒(RSV)感染。
trastuzumab HERCEPTIN® 曲妥珠單抗,Roche/Genentech,1998年獲批,HER2陽性晚期轉移性腫瘤新輔助靶向治療的“準",是HER2陽性轉移性乳腺癌一線治療藥物,同時也是HER陽性轉移性胃癌的標準治療藥物。
alemtuzumab CAMPATH®MABCAMPAT® 阿侖珠單抗,賽諾菲(法國),拜耳(德國),2001年獲批,靶點CD52,通過補體依賴的細胞毒作用(CDC)和抗體依賴的細胞毒作用(ADCC)殺傷腫瘤細胞。
omalizumab XOLAIR® 奧馬珠單抗,諾華,靶向IgE,2003獲批,適應癥:中至重度過敏性哮喘等。
bevacizumab AVASTIN® 貝伐珠單抗,羅氏,靶向VEGF,2004獲批,抗腫瘤血管,適用于各類腫瘤。
natalizumab TYSABRI®/ANTEGREN® ,那他珠單抗,愛爾蘭Eian和美國Biogen Idec,α4整合素20045月獲批,適應癥治療多發(fā)性硬化和克羅恩病,副作用發(fā)生罕見不良反應“進行性多灶性白質腦病"(progressive multifocal),曾被要求退市,后因臨床需要重新被使用。
ranibizumab LUCENTIS® 雷珠單抗注射溶液,Genentech和諾華,靶向VEGF-A,2006,適應癥:糖尿病視網膜病變。
eculizumab SOLIRIS ® 依庫珠單抗,Alexion,靶向補體C5,2007年獲批,治療成人和兒童陣發(fā)性睡眠性血紅蛋白尿癥(PNH)和非典型溶血性尿毒癥綜合征(aHUS)。
certolizumabpegol CIMZIA® ,賽妥珠單抗,靶向TNFa,2008批準,用于克羅恩病,風濕性關節(jié)炎。
TocilizumabActemra® 2010 托珠單抗,靶向IL-6R,2010年批準,類風濕性關節(jié)炎?,F(xiàn)研究用于各種原因引起的細胞因子風暴。
Pembrolizuma/ Keytruda®帕博利珠單抗/可瑞達/ /派姆單抗,的K藥,不用多說了。
全人源單抗(命名:-umab)的時代
全人源的兩條技術途徑:人源化小鼠和噬菌體展示技術。
1994年來自于Cell Genesys(2007年Amgen收購)和GenPharm(1997年被Medarex收購)分別建立了HuMAb和 XenoMouse人源化轉基因小鼠平臺,結果分別發(fā)表在Nature Genetics(文獻4)和Nature(文獻3)。小鼠不再產生自己的小鼠抗體,產生人的抗體。
全人源抗體獲批藥物非常多,舉幾例,不再一一列舉。
Nivolumab納武利尤單抗Opdivo 歐狄沃/O藥/納武單抗/靶向PD1/BMS
adalimumab/HUMIRA®/TRUDEXA® 2002 阿達木單抗/靶向TNFα/艾伯維
panitumumab/VECTIBIX® 2006 帕尼單抗/靶向EGFR/安進Abgenix
ustekinumab/STELARA® 2009 優(yōu)特克單抗/烏司奴單抗/靶向IL-12/IL-23/楊森
ofatumumab/ARZERRA® 2009 奧法木單抗/靶向CD20/Genmab/諾華/GSK
canakinumab/ILARIS® 2009 卡那津單抗/靶向IL-1β/諾華
Denosumab/PROLIA®/XGEVA® 2010 地舒單抗/靶向RANKL//Amgen
ipilimumab/YERVOY® 2011 伊匹單抗/靶向CTLA-4/BMS
belimumab/BENLYSTA® 2011 貝利木單抗/靶向BLyS/GSK
daratumumab/DARZALEX/達雷妥尤單抗/靶向CD38/Janssen-Cilag