甘露糖醛酸寡糖抗阿爾茲海默癥的機(jī)制

褐藻膠是由β-甘露糖醛酸和α-古羅糖醛酸通過(guò)1à4糖苷鍵連接形成的線型嵌段化合物，共有三種結(jié)構(gòu)片段，即PM片段、PG片段、PMG片段。其中聚甘露糖醛酸（PM）經(jīng)降解可制備一系列的甘露糖醛酸寡糖。

阿爾茲海默癥（AD），又稱老年癡呆，主要表現(xiàn)為認(rèn)知和記憶功能的衰退，并伴有多種行為障礙，日常生活基本無(wú)法自理。可溶性β-淀粉樣蛋白（Aβ）在神經(jīng)細(xì)胞外聚集形成不溶性的纖維體，最終沉淀形成老年斑，而且Aβ纖維無(wú)論是寡聚體還是纖維體，都會(huì)對(duì)神經(jīng)元造成損傷，因此，Aβ是AD的重要病理原因之一。另外，Tau蛋白的過(guò)度磷酸化，使其從微管上解離下來(lái)，失去對(duì)微管的調(diào)控作用，使得微管的正常組裝無(wú)法進(jìn)行。并且，從微管上解離下來(lái)的過(guò)度磷酸化Tau蛋白，自身發(fā)生聚集形成PHF-Tau，最終形成神經(jīng)纖維纏結(jié)（NFT），使神經(jīng)元喪失基本形態(tài)，并且Tau蛋白在自身聚集過(guò)程也會(huì)產(chǎn)生神經(jīng)毒性。這也是AD形成的重要原因。除此之外，AD還與眾多因素相關(guān)，如衰老、氧化應(yīng)激、膠質(zhì)細(xì)胞炎癥、自噬障礙、線粒體紊亂等。

Tau蛋白在阿爾茨海默癥中相關(guān)病變示意圖

甘露糖醛酸寡糖不僅可以體外抑制Aβ聚集，還可以通過(guò)自噬，清除N2a-sw-APP695細(xì)胞中過(guò)量表達(dá)的Aβ、淀粉樣前體蛋白（APP）和β分泌酶（BACE1），維持細(xì)胞穩(wěn)態(tài)。另外，甘露糖醛酸寡糖可以有效抑制肝素誘導(dǎo)的Tau蛋白在體外的聚集。抑制Tau蛋白的聚集，不僅可以減少Tau蛋白聚集成多聚體結(jié)構(gòu)過(guò)程中毒性的產(chǎn)生，還可以提高Tau蛋白單體的含量，促進(jìn)微管的穩(wěn)定。甘露糖醛酸寡糖可以降低Tau蛋白在絲氨酸202、262、396、404位點(diǎn)的磷酸化水平，表明甘露糖醛酸寡糖在穩(wěn)定微管及抑制Tau蛋白聚集中具有積極的調(diào)控作用。并且，甘露糖醛酸寡糖還可以有效降低HEK293/Tau細(xì)胞和3×Tg小鼠原代神經(jīng)元中Tau蛋白的磷酸化水平，同時(shí)提高3×Tg小鼠原代神經(jīng)元的自噬水平。因此，甘露糖醛酸寡糖具有拮抗神經(jīng)退行性癥，尤其是AD的潛在作用。