TAF15蛋白聚集體是額顳葉癡呆的一個(gè)關(guān)鍵因素

摘要：MRC分子生物學(xué)實(shí)驗(yàn)室的科學(xué)家們已經(jīng)確定TAF15蛋白聚集體是額顳葉癡呆的一個(gè)關(guān)鍵因素

大多數(shù)神經(jīng)退行性疾病，包括癡呆癥，都涉及蛋白質(zhì)聚集成一種叫做淀粉樣蛋白的細(xì)絲。在大多數(shù)這些疾病中，研究人員已經(jīng)確定了聚集的蛋白質(zhì)，使他們能夠針對(duì)這些蛋白質(zhì)進(jìn)行診斷測(cè)試和治療。

但是，在大約10%的額顳葉癡呆病例中，科學(xué)家們尚未識(shí)別出這種流(空格)氓蛋白質(zhì)。現(xiàn)在，科學(xué)家們已經(jīng)確定了這些病例中TAF15蛋白的聚集結(jié)構(gòu)。

額顳葉癡呆的本質(zhì)

額顳葉癡呆是由大腦額葉和顳葉的退化引起的，而大腦額葉和顳葉控制著情緒、個(gè)性和行為，以及言語和對(duì)文字的理解。它的發(fā)病年齡往往比阿爾茨海默病年輕，通常在45至65歲的人群中被診斷出來，盡管它也可能影響年輕人或老年人。

發(fā)表在《Nature》雜志上的一篇論文中，由英國(guó)劍橋醫(yī)學(xué)研究委員會(huì)(MRC)分子生物學(xué)實(shí)驗(yàn)室的科學(xué)家領(lǐng)導(dǎo)的研究發(fā)現(xiàn)了一種蛋白質(zhì)的聚集結(jié)構(gòu)，這種蛋白質(zhì)可以為未來診斷測(cè)試和治療的發(fā)展提供一個(gè)目標(biāo)。

分子認(rèn)識(shí)的突破

在MRC分子生物學(xué)實(shí)驗(yàn)室領(lǐng)導(dǎo)這項(xiàng)研究的Benjamin Ryskeldi-Falcon博士說:“這一發(fā)現(xiàn)改變了我們對(duì)額顳葉癡呆分子基礎(chǔ)的理解。這是一項(xiàng)罕見的發(fā)現(xiàn)，發(fā)現(xiàn)了已知在神經(jīng)退行性疾病中聚集的一小群蛋白質(zhì)的新成員。現(xiàn)在我們已經(jīng)確定了關(guān)鍵蛋白質(zhì)及其結(jié)構(gòu)，我們可以開始針對(duì)這種類型的額顳葉癡呆進(jìn)行診斷和治療，類似于已經(jīng)在開發(fā)的針對(duì)淀粉樣蛋白- β和tau蛋白聚集的策略，這些蛋白是阿爾茨海默病的特征。"

先進(jìn)的技術(shù)揭示新的見解

科學(xué)家們使用尖(空格)端的冷凍電子顯微鏡(cryo-EM)以原子分辨率研究了四名患有這種額顳葉癡呆的人的大腦中的蛋白質(zhì)聚集體。捐獻(xiàn)的大腦由倫敦大學(xué)學(xué)院皇后廣場(chǎng)神(空格)經(jīng)病學(xué)研究所的Tammaryn Lashley和印第安納大學(xué)醫(yī)學(xué)院的Bernardino Ghetti鑒定。

長(zhǎng)期以來，基于與其他神經(jīng)退行性疾病的相似性，科學(xué)家們一直認(rèn)為，在這種類型的癡呆癥中，一種名為FUS的蛋白質(zhì)聚集在一起。

通過冷凍電鏡，MRC分子生物學(xué)實(shí)驗(yàn)室的研究人員能夠確定來自每個(gè)大腦的蛋白質(zhì)聚集體具有相同的原子結(jié)構(gòu)。令人驚訝的是，這種蛋白質(zhì)不是FUS，而是另一種叫做TAF15的蛋白質(zhì)。

同樣來自MRC分子生物學(xué)實(shí)驗(yàn)室的Stephan Tetter博士是該論文的第一作者，他說:“這是一個(gè)意想不到的結(jié)果，因?yàn)樵谶@項(xiàng)研究之前，人們并不知道TAF15會(huì)在神經(jīng)退行性疾病中形成淀粉樣蛋白細(xì)絲，也不存在這種蛋白質(zhì)的結(jié)構(gòu)。Cryo-EM正在更廣泛地改變我們對(duì)癡呆癥和神經(jīng)退行性疾病分子病理學(xué)的理解，為我們提供了超越以往技術(shù)能力的見解。"

Ryskeldi-Falcon博士補(bǔ)充說:“執(zhí)行冷凍電鏡技術(shù)的挑戰(zhàn)意味著我們只能看到四個(gè)人的大腦。然而，現(xiàn)在我們知道了關(guān)鍵蛋白質(zhì)及其結(jié)構(gòu)，我們有潛力開發(fā)工具來篩選數(shù)百個(gè)患者樣本中的這些異常蛋白質(zhì)聚集體，以測(cè)試它們的普遍程度。"

額顳葉癡呆和運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元疾病

一些患有額顳葉癡呆的人還患有運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元疾病，這是一種個(gè)體逐漸失去對(duì)肌肉控制的疾病。在這項(xiàng)研究中，捐獻(xiàn)大腦的兩個(gè)人同時(shí)患有這兩種疾病。對(duì)于這些個(gè)體，研究人員在與運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元疾病相關(guān)的大腦區(qū)域發(fā)現(xiàn)了相同的TAF15聚集結(jié)構(gòu)。

Ryskeldi-Falcon博士說:“在兩個(gè)患有額顳葉癡呆和運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元疾病的個(gè)體中存在相同的TAF15聚集物，這增加了TAF15可能導(dǎo)致這兩種疾病的可能性。我們現(xiàn)在正在研究在沒有額顳葉癡呆的運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元疾病患者中是否存在異常聚集的TAF15。"

醫(yī)學(xué)研究委員會(huì)分子和細(xì)胞醫(yī)學(xué)委員會(huì)主席Charlotte Durkin博士說:“MRC分子生物學(xué)實(shí)驗(yàn)室數(shù)十年的研究帶來了低溫電子顯微鏡的突破-為Richard Henderson博士贏得了2017年的諾貝爾獎(jiǎng)。這項(xiàng)最新研究鑒定了與一種額顳葉癡呆相關(guān)的蛋白質(zhì)，延續(xù)了MRC LMB通過低溫電鏡成功闡明癡呆相關(guān)蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)的成果，其中包括關(guān)鍵癡呆蛋白tau的第一個(gè)結(jié)構(gòu)。了解這種罕見的早發(fā)性癡呆癥中這些纖維的特征和基本結(jié)構(gòu)，對(duì)于開發(fā)早期診斷測(cè)試和藥物來對(duì)抗它們的形成至關(guān)重要。"

[1] Stephan Tetter, Diana Arseni, Alexey G. Murzin, Yazead Buhidma, Sew Y. Peak-Chew, Holly J. Garringer, Kathy L. Newell, Ruben Vidal, Liana G. Apostolova, Tammaryn Lashley, Bernardino Ghetti and Benjamin Ryskeldi-Falcon,TAF15 amyloid filaments in frontotemporal lobar degeneration, 6 December 2023, Nature