破壞單個(gè)基因可以改善CAR-T細(xì)胞免疫療法

摘要：了解破壞SUV39H1基因如何使CAR-T細(xì)胞更強(qiáng)大。

CAR-T細(xì)胞療法是一種強(qiáng)大的免疫療法，已經(jīng)開始給癌癥治療帶來(lái)革命性的變化。該療法由紀(jì)念斯隆-凱特琳癌癥中心(MSK)首(空格)創(chuàng)，涉及改造患者的T細(xì)胞，使其識(shí)別并攻擊癌細(xì)胞。然后，這些CAR(嵌合抗原受體)T細(xì)胞在實(shí)驗(yàn)室中繁殖，并回饋給患者，成為持續(xù)對(duì)抗癌癥的力量。

醫(yī)學(xué)博士兼內(nèi)科科學(xué)家Michel Sadelain實(shí)驗(yàn)室的新研究表明，破壞CAR - T細(xì)胞中的單個(gè)基因可以使它們更有效，能夠更長(zhǎng)時(shí)間地對(duì)抗腫瘤。

SUV39H1基因?qū)AR - T細(xì)胞治療的影響

在《癌癥發(fā)現(xiàn)》雜志上發(fā)表的一篇論文中，研究小組證明，破壞SUV39H1基因會(huì)產(chǎn)生連鎖反應(yīng):它恢復(fù)了幫助維持T細(xì)胞壽命的多種基因的表達(dá)。研究人員表明，這種方法提高了CAR - T細(xì)胞對(duì)抗小鼠多種癌癥的有效性。

“如果我們可以通過(guò)破壞一個(gè)基因來(lái)幫助CAR - T細(xì)胞維持它們的功能，它就會(huì)帶來(lái)廣泛的治療益處，"Sadelain實(shí)驗(yàn)室成員、該研究的第一作者之一納揚(yáng)·賈恩博士說(shuō)。

他解釋說(shuō)，許多患者在接受CAR - T治療之前已經(jīng)經(jīng)歷了幾種化療。結(jié)果，他們的T細(xì)胞被耗盡并受到壓力，這使得它們難以繁殖并有效地對(duì)抗癌癥。

Jain博士說(shuō):“這種新方法需要更少的CAR - T細(xì)胞，因此可以擴(kuò)大有資格接受這種治療的患者群體。"“它還可以提高CAR - T療法對(duì)每個(gè)患者的有效性。"

“通過(guò)這種新方法，CAR - T細(xì)胞延長(zhǎng)了它們的壽命，同時(shí)保持了它們的腫瘤殺傷功能，所以我們可以使用較低的劑量來(lái)治療患者，這可能會(huì)減少一種叫做細(xì)胞因子釋放綜合征(CRS)的嚴(yán)重副作用，"Sadelain實(shí)驗(yàn)室的共同第一作者趙澤國(guó)博士說(shuō)。

克服T細(xì)胞衰竭在CAR - T細(xì)胞治療

隨著時(shí)間的推移，CAR - T細(xì)胞失去功能的趨勢(shì)——一種被稱為T細(xì)胞衰竭的現(xiàn)象——一直是治療的主要障礙。即使CAR - T細(xì)胞在短期內(nèi)有效，癌癥也經(jīng)常復(fù)發(fā)。這個(gè)問(wèn)題在一定程度上解釋了為什么CAR - T細(xì)胞療法對(duì)實(shí)體瘤(占大多數(shù)癌癥)的療效不如對(duì)血癌的效果好。

Sadelain博士是細(xì)胞工程中心主任，他在30年前首(空格)次設(shè)計(jì)了T細(xì)胞，并一直在不斷努力改進(jìn)CAR - T細(xì)胞。Sadelain團(tuán)隊(duì)的早期研究表明，當(dāng)T細(xì)胞中的某些基因被關(guān)閉時(shí)，T細(xì)胞就會(huì)衰竭。是什么關(guān)閉了這些基因?答案在于細(xì)胞的表觀遺傳學(xué)。

把表觀遺傳學(xué)想象成DNA上的一個(gè)調(diào)光開關(guān)——在不改變燈具的情況下降低燈光。同樣，表觀遺傳學(xué)可以在不改變DNA序列的情況下改變基因表達(dá)。

改變一個(gè)基因如何影響許多基因

許多表觀遺傳變化的發(fā)生是由于DNA在細(xì)胞核中的包裝方式。DNA鏈纏繞在線軸狀的蛋白質(zhì)上，這種蛋白質(zhì)被稱為組蛋白。在DNA和蛋白質(zhì)緊密結(jié)合的區(qū)域，基因無(wú)法進(jìn)入，也無(wú)法開啟。

研究人員注意到，SUV39H1在一定程度上調(diào)節(jié)了一些有用基因的表觀遺傳變化。這個(gè)單一基因?qū)е缕渌虮魂P(guān)閉。

“我們決定，與其試圖單獨(dú)改變所有這些不同基因的表達(dá)，不如專注于破壞SUV39H1，"Jain博士說(shuō)?！斑@將使我們能夠一次微調(diào)多個(gè)基因的表達(dá)，以增強(qiáng)T細(xì)胞的功能。"

利用CRISPR/Cas9技術(shù)編輯SUV39H1基因的研究結(jié)果

研究人員使用基因編輯工具CRISPR/Cas9改變了人類CAR - T細(xì)胞中的SUV39H1。他們將這些修飾過(guò)的CAR - T細(xì)胞植入植入了人類白血病細(xì)胞或前列腺癌細(xì)胞的小鼠體內(nèi)。對(duì)于這兩種癌癥，CAR - T細(xì)胞能夠維持它們的功能而不會(huì)耗盡，從而導(dǎo)致腫瘤消除。相比之下，帶有未經(jīng)編輯的CAR - T細(xì)胞的小鼠無(wú)法在癌癥中存活。

“經(jīng)過(guò)編輯的CAR - T細(xì)胞可以保持它們的抗癌作用，即使隨著時(shí)間的推移，我們通過(guò)將它們暴露于新的腫瘤中來(lái)反復(fù)挑戰(zhàn)它們，"趙博士說(shuō)?！斑@些結(jié)果表明，suv39h1編輯的CAR - T細(xì)胞可能會(huì)減少患者的腫瘤復(fù)發(fā)。"

雖然研究人員還需要確認(rèn)這種方法在人類身上的安全性，但在小鼠身上似乎沒有嚴(yán)重的副作用。生物技術(shù)公司Mnemo Therapeutics正在探索基于這項(xiàng)研究進(jìn)行臨床試驗(yàn)的可能性。

Jain博士歸功于斯隆凱特林研究所核心設(shè)施的專業(yè)知識(shí)和資源- MSK內(nèi)部的基礎(chǔ)和轉(zhuǎn)化研究中心-使這一發(fā)現(xiàn)成為可能，以及MSK的表觀遺傳學(xué)研究中心和綜合基因組學(xué)操作。

“這類研究需要許多真正先進(jìn)的技術(shù)，而我們無(wú)法在實(shí)驗(yàn)室里自己完成，"賈恩博士說(shuō)?！皟?nèi)部有其他專家在場(chǎng)，大大加快了我們的工作速度。"

這項(xiàng)研究得到了Mnemo Therapeutics、巴斯德魏茨曼/施維雅獎(jiǎng)和ARC l  opold Griffuel獎(jiǎng)(均授予Sadelain博士)和MSK Core Grant P30 CA008748的支持。

參考資料

[1] Disruption of SUV39H1-mediated H3K9 methylation sustains CAR T cell function