摘要： 近日，麻省理工學院領導的研究團隊通過ATAC-seq技術(shù)分析了380名ALS患者運動神經(jīng)元中的表觀遺傳修飾。
肌萎(空)縮側(cè)索硬化癥（ALS）俗稱漸凍癥，是一種運動神經(jīng)元病。這種疾病的特點是運動神經(jīng)元變性，肌肉變得無力和僵硬，最終導致死亡。對大多數(shù)患者來說，ALS的確切病因尚不清楚。
之前的研究發(fā)現(xiàn)，某些基因會增加患病風險，但科學家們認為，還有更多的遺傳風險因素尚未被發(fā)現(xiàn)。原因在于有些突變只在極少數(shù)患者身上發(fā)現(xiàn)，因此需要對大量患者進行分析。此外，一些風險可能是由表觀基因組因素驅(qū)動的，而不是由蛋白編碼基因中的突變驅(qū)動的。
近日，麻省理工學院領導的研究團隊通過ATAC-seq技術(shù)分析了380名ALS患者運動神經(jīng)元中的表觀遺傳修飾。分析揭示了一個與已知ALS亞型相關(guān)的強烈差異信號，以及約30個與ALS疾病進展速度相關(guān)的修飾位置。
這項研究成果于5月2日發(fā)表在《Nature Communications》雜志上，有助于科學家針對具有特定遺傳風險因素的患者開發(fā)出新療法。
圖1 ALS患者和對照組iPSC衍生運動神經(jīng)元系ATAC-seq的疾病相關(guān)變化
尋找風險因素
肌萎(空)縮側(cè)索硬化癥是一種罕見的疾病。在研究這種疾病時，人們面臨的挑戰(zhàn)之一是，盡管基因變異被認為約占ALS風險的50%（其余為環(huán)境因素），但導致風險的大多數(shù)變異尚未被確定。
與阿爾茨海默病類似，許多基因突變都會帶來風險，但每位患者可能只攜帶其中的一小部分。因此，除非科學家們可以對大范圍的患者群體進行分析，否則很難確定風險因素。
通訊作者、麻省理工學院的Ernest Fraenkel教授稱：“我們預計這種疾病是異質(zhì)性的，因此你需要有大量的患者，才能捕捉到這樣的信號。若要真正對疾病亞型進行分類，我們需要對大量患者進行研究。"
大約十年前，Answer ALS聯(lián)盟開始收集大量患者樣本，以便開展更大規(guī)模的研究。研究人員利用血液樣本獲得誘導多能干細胞（iPSC），然后誘導它們分化成運動神經(jīng)元，也就是ALS中受影響最大的細胞。
在這項新研究中，F(xiàn)raenkel及其同事想了解iPSC衍生的細胞是否能提供與ALS相關(guān)的分子差異信息。他們重點研究了表觀基因組修飾，采用ATAC-seq方法測定了每個細胞的表觀基因組圖譜。
通過近幾年收集和分析的數(shù)據(jù)，研究人員沒有發(fā)現(xiàn)任何全局信號，可以將380名ALS患者與80名健康對照明顯區(qū)分開。不過，他們確實發(fā)現(xiàn)了一個與ALS亞型相關(guān)的強烈差異信號，其特征是C9orf72基因中的六核苷酸重復異常擴增。
圖2 應答ALS ATAC序列數(shù)據(jù)
此外，他們還鑒定出約30個與ALS患者疾病進展速度較慢相關(guān)的區(qū)域，其中多個區(qū)域位于細胞炎癥反應的相關(guān)基因附近。有趣的是，一些鑒定出的基因還與帕金森病等其他神經(jīng)退行性疾病有關(guān)。
“你可以關(guān)注一小部分的表觀基因組區(qū)域，觀察那里的信號強度，從而預測患者的疾病進展速度。這驗證了表觀基因組可作為過濾器的假設，有望更好地了解個人基因組的貢獻，"Fraenkel談道。
開發(fā)靶向藥物
研究人員現(xiàn)在希望進一步研究這些基因組區(qū)域，看看它們?nèi)绾瓮苿硬煌腁LS患者亞群的疾病進展。這將有助于科學家們開發(fā)出可能對不同患者亞群起作用的藥物，并幫助他們根據(jù)基因或表觀遺傳標記來確定應選擇哪些患者參與這些藥物的臨床試驗。
去年，美國FDA批準了一款名為tofersen的藥物，適用于SOD1基因發(fā)生突變的ALS患者。這種藥物對這類患者非常有效，他們約占ALS患者總數(shù)的1%。Fraenkel希望針對其他患者開發(fā)出更多的藥物，并在他們身上進行試驗。
“如果你有一種藥物像tofersen那樣對1%的患者有效，而你只是把它用于典型的II期臨床試驗，試驗中的患者可能都不帶這種突變，那么試驗就會失敗。因此，這種對人們來說是救命稻草的藥物將永遠無法通過試驗，"Fraenkel說。
如今，麻省理工學院的研究團隊正在采用數(shù)量性狀位點（QTL）分析方法，試圖鑒定出由特定基因組變異驅(qū)動疾病發(fā)生的ALS患者亞群。
參考資料
[1] Disease related changes in ATAC-seq of iPSC-derived motor neuron lines from ALS patients and controls
