摘要：樹(shù)突狀細(xì)胞是一種免疫細(xì)胞，它捕獲抗原并將其呈遞給T細(xì)胞，從而激活免疫反應(yīng)。研究人員發(fā)現(xiàn)，腸道細(xì)菌產(chǎn)生的短鏈脂肪酸調(diào)節(jié)著這一過(guò)程中的一個(gè)關(guān)鍵步驟，即樹(shù)突“臂"的延伸。
樹(shù)突狀細(xì)胞在哺乳動(dòng)物免疫系統(tǒng)中起著關(guān)鍵作用。這些細(xì)胞存在于整個(gè)人體中，已知它們可以利用樹(shù)突這種可擴(kuò)展的“手臂"捕獲異物，即抗原。一旦被捕獲，樹(shù)突狀細(xì)胞將這些物質(zhì)呈遞給免疫T細(xì)胞，從而啟動(dòng)免疫反應(yīng)。樹(shù)突狀細(xì)胞對(duì)環(huán)境有反應(yīng)，能夠動(dòng)態(tài)改變其形態(tài)和其他屬性。例如，腸粘膜(內(nèi)層)的樹(shù)突狀細(xì)胞通過(guò)將其樹(shù)突穿過(guò)上皮(最外層)并進(jìn)入腸腔(內(nèi)腔)來(lái)捕獲有害細(xì)菌。然而，它們發(fā)揮作用的確切機(jī)制尚不清楚。
在2023年8月30日發(fā)表在《FEBS雜志》上的一項(xiàng)研究中，日本岡山大學(xué)醫(yī)學(xué)、牙科和制藥科學(xué)研究生院的Kazuyuki Furuta副教授、Takuho Inamoto先生、Kazuya Ishikawa博士和Chikara Kaito博士領(lǐng)導(dǎo)的一組研究人員發(fā)現(xiàn)，腸道細(xì)菌產(chǎn)生的短鏈脂肪酸(SCFAs)負(fù)責(zé)啟動(dòng)樹(shù)突細(xì)胞向腸腔延伸。
圖1 腸道細(xì)菌產(chǎn)生的短鏈脂肪酸(SCFAs)負(fù)責(zé)啟動(dòng)樹(shù)突細(xì)胞向腸腔延伸
短鏈脂肪酸是一組含有6個(gè)或更少碳原子的脂肪酸，在腸道中濃度很高。研究小組發(fā)現(xiàn)，乙酸、丙酸、丁酸和戊酸等短鏈脂肪酸通過(guò)抑制一種叫做組蛋白去乙?；傅拿竵?lái)誘導(dǎo)樹(shù)突伸長(zhǎng)。抑制組蛋白去乙?；笇?dǎo)致樹(shù)突狀細(xì)胞肌動(dòng)蛋白骨架重組，引起形態(tài)學(xué)改變。為了得到這些發(fā)現(xiàn)，研究小組在實(shí)驗(yàn)室環(huán)境中檢查了SCFAs對(duì)樹(shù)突狀細(xì)胞系(DC2.4細(xì)胞)和小鼠骨髓源性樹(shù)突狀細(xì)胞(BMDCs)的影響。
這篇文章研究了短鏈脂肪酸（SCFAs）對(duì)樹(shù)突狀細(xì)胞（dendritic cells）樹(shù)突伸長(zhǎng)的影響。樹(shù)突狀細(xì)胞通過(guò)呈現(xiàn)病原體衍生的分子來(lái)激活免疫反應(yīng)，而樹(shù)突則有助于外來(lái)抗原的攝入或向T細(xì)胞呈遞抗原。短鏈脂肪酸，如乙酸、丙酸、丁酸和戊酸，雖然對(duì)免疫反應(yīng)有多種影響，但其對(duì)樹(shù)突狀細(xì)胞樹(shù)突形成的影響尚不清楚。
該研究發(fā)現(xiàn)，SCFAs能誘導(dǎo)樹(shù)突伸長(zhǎng)，這種伸長(zhǎng)可以通過(guò)抑制Src家族激酶（SFK）、磷脂酰肌醇-3激酶（PI3K）、Rho家族GTP酶（Cdc42、Rac1）或肌動(dòng)蛋白聚合的抑制劑來(lái)減少，這表明SCFAs通過(guò)激活SFK/PI3K/Rho家族GTP酶信號(hào)通路促進(jìn)肌動(dòng)蛋白聚合，從而推動(dòng)樹(shù)突伸長(zhǎng)。
此外，研究還發(fā)現(xiàn)SCFAs的受體GPR43和GPR109a的激動(dòng)劑并不能促進(jìn)樹(shù)突伸長(zhǎng)。相比之下，包括曲古抑菌素A在內(nèi)的組蛋白去乙?；敢种苿℉DAC）能促進(jìn)DC2.4細(xì)胞的樹(shù)突伸長(zhǎng)，而這種促進(jìn)作用會(huì)被抑制SFK/PI3K/Rho家族GTP酶信號(hào)通路或肌動(dòng)蛋白聚合所降低。
最后，研究還發(fā)現(xiàn)用戊酸處理的DC2.4細(xì)胞增強(qiáng)了可溶性蛋白、不可溶性珠子和金黃色葡萄球菌的攝入。并且，用戊酸處理還能增強(qiáng)骨髓來(lái)源的樹(shù)突狀細(xì)胞中主要組織相容性復(fù)合體II類介導(dǎo)的抗原呈遞。
“我們的研究
首(空)次證明了SCFAs通過(guò)抑制組蛋白去乙?；刚T導(dǎo)樹(shù)突伸長(zhǎng)。此外，由于病原體攝取增加，被scfa激活的樹(shù)突狀細(xì)胞表現(xiàn)出更強(qiáng)的免疫反應(yīng)，"Furuta博士解釋說(shuō)。
在進(jìn)行進(jìn)一步分析后，研究小組發(fā)現(xiàn)，用戊酸處理樹(shù)突狀細(xì)胞會(huì)導(dǎo)致可溶性蛋白質(zhì)、不溶性小珠和金黃色葡萄球菌的攝取增加。相比之下，用戊酸治療BMDCs可增強(qiáng)其抗原遞呈能力。還觀察到SCAFs通過(guò)刺激參與肌動(dòng)蛋白細(xì)胞骨架重組的信號(hào)通路(負(fù)責(zé)細(xì)胞運(yùn)動(dòng)和細(xì)胞形態(tài)的力量)來(lái)激活樹(shù)突伸長(zhǎng)。那么，這些發(fā)現(xiàn)意味著什么呢?“我們的發(fā)現(xiàn)可能被用來(lái)識(shí)別產(chǎn)生SCFAs的有益腸道細(xì)菌，以激活免疫反應(yīng)并幫助預(yù)防疾病。此外，我們發(fā)現(xiàn)的樹(shù)突延伸機(jī)制可以作為開(kāi)發(fā)藥物的靶標(biāo)來(lái)人為地調(diào)節(jié)免疫反應(yīng)，"Furuta博士說(shuō)。
通過(guò)揭示SCFAs觸發(fā)樹(shù)突伸長(zhǎng)的確切機(jī)制，這項(xiàng)研究為直接靶向樹(shù)突細(xì)胞的新藥鋪平了道路。我們迫不及待地想看到這些新的治療方法!
這些研究結(jié)果表明，SCFAs通過(guò)抑制HDAC，刺激SFK/PI3K/Rho家族通路并激活肌動(dòng)蛋白聚合，從而促進(jìn)樹(shù)突伸長(zhǎng)，增加樹(shù)突狀細(xì)胞中的抗原攝取和呈遞。這可能對(duì)理解免疫反應(yīng)中的樹(shù)突狀細(xì)胞行為有重要意義，也可能為免疫治療提供新的思路。
參考資料
[1] Short‐chain fatty acids stimulate dendrite elongation in dendritic cells by inhibiting histone deacetylase.
