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將其結(jié)合在一起：運(yùn)動(dòng)蛋白在自噬中的重要作用

由Cytoshelle股份有限公司-Tubulin新聞2024年5月2日

介紹

自噬是一個(gè)重要的分解代謝過(guò)程，在這個(gè)過(guò)程中，受損的細(xì)胞器和其他細(xì)胞結(jié)構(gòu)被靶向降解和回收其組成成分。它對(duì)質(zhì)量控制和細(xì)胞穩(wěn)態(tài)很重要，但也有其他認(rèn)的作用，如分化和發(fā)育。1,2自噬被廣泛稱為“自噬"現(xiàn)象，不是一種單一的途徑，而是在復(fù)雜的調(diào)控下實(shí)際上包括三種相關(guān)機(jī)制3：大自噬（本通訊的主題）、伴侶介導(dǎo)的自噬（特定蛋白質(zhì)被引導(dǎo)到溶酶體進(jìn)行降解）和微自噬，其中細(xì)胞物質(zhì)被晚期內(nèi)體或溶酶體的膜內(nèi)陷直接隔離。1

大自噬，以下稱為自噬，如圖1所示，可能是一種非選擇性的整體過(guò)程，也可能是通過(guò)特定的自噬受體（SAR）識(shí)別特定的貨物；4例如，如線粒體自噬消除受損線粒體所示。5無(wú)論哪種方式，所選貨物都被稱為自噬體的雙膜囊泡包圍，然后該囊泡必須與溶酶體融合，以啟動(dòng)酶降解并完成自噬過(guò)程。如下文所述，融合步驟需要由細(xì)胞骨架和相關(guān)運(yùn)動(dòng)蛋白通過(guò)不斷解開的機(jī)制介導(dǎo)的協(xié)調(diào)的囊泡運(yùn)輸。6

細(xì)胞骨架的關(guān)鍵作用

該領(lǐng)域的早期工作確定了細(xì)胞骨架中肌動(dòng)蛋白和微管蛋白成分在自噬中的功能作用。7在本通訊中，我們將重點(diǎn)關(guān)注后者，因?yàn)楸娝?，微管?duì)哺乳動(dòng)物的自噬體-溶酶體融合至關(guān)重要。8具體而言，成熟的自噬小體沿著微管運(yùn)輸?shù)胶酥芪⒐芙M織中心（MTOCs），在那里溶酶體和晚期內(nèi)體的細(xì)胞濃度最高。9自噬體或兩體與溶酶體的融合產(chǎn)生自溶體10，以啟動(dòng)貨物的降解（圖1）。

在運(yùn)輸過(guò)程中，自噬體通過(guò)各種調(diào)節(jié)細(xì)胞內(nèi)運(yùn)輸?shù)倪m配器與運(yùn)動(dòng)蛋白相連。兩個(gè)關(guān)鍵的適配器是FYVE和含有卷曲螺旋結(jié)構(gòu)域的蛋白1（FYCO1），它將自噬體與驅(qū)動(dòng)蛋白連接起來(lái)，以驅(qū)動(dòng)順行運(yùn)動(dòng)（即向細(xì)胞外周），以及Rab相互作用溶酶體蛋白（RILP），它募集動(dòng)力蛋白-1，以促進(jìn)逆行運(yùn)輸（即向細(xì)胞核）。8

雖然相關(guān)機(jī)制的全部細(xì)節(jié)仍然難以捉摸，11小GTP酶Rab7被認(rèn)為是控制運(yùn)輸方向的分子開關(guān)。自噬體相關(guān)的Rab7與FYCO1的相互作用募集驅(qū)動(dòng)蛋白-1，顯然是在中心體因子NINL/NLP.12的控制下?；蛘?，膽醇傳感器OSBPL1A/ORP1L可以與Rab7結(jié)合，以促進(jìn)與RILP的復(fù)合物形成，13將自噬體與動(dòng)力蛋白-1連接，以沿相反方向轉(zhuǎn)運(yùn)。

某些翻譯后修飾（PTM）引入了額外的控制層。例如，Hippo激酶STK4/MST1可以磷酸化自噬體蛋白MAP1LC3B/LC3B（通常簡(jiǎn)稱為LC3），該蛋白也與FYCO1結(jié)合，以降低這種相互作用的親和力，并促進(jìn)動(dòng)力蛋白-1的優(yōu)先募集以進(jìn)行逆行轉(zhuǎn)運(yùn)。14，15還需要微管乙酰化，因?yàn)?span>α-微管蛋白乙酰轉(zhuǎn)移酶1（ATAT1）的敲低導(dǎo)致自噬體在小鼠胚胎成纖維細(xì)胞中的隨機(jī)分布。16在神經(jīng)元中很好地建立了長(zhǎng)壽微管的乙?；?，17，18在軸突中需要長(zhǎng)距離的自噬體轉(zhuǎn)運(yùn)。

圖1。示意圖顯示了自噬從成核到降解的一般過(guò)程。改編自Nakamura和Yoshimori，2017（參考文獻(xiàn)8）。

神經(jīng)元自噬的獨(dú)例

神經(jīng)元中的自噬以其獨(dú)的區(qū)室化而聞名，自噬體的生物發(fā)生發(fā)生在遠(yuǎn)端軸突中，溶酶體降解主要局限于胞體。19自噬體最初在生長(zhǎng)錐區(qū)進(jìn)行雙向運(yùn)動(dòng)，因?yàn)樗鼈兛梢耘c動(dòng)力蛋白-1和驅(qū)動(dòng)蛋白-1，20連接，但在獲得內(nèi)溶酶體標(biāo)記物（如Rab7和LAMP1）時(shí)發(fā)生向逆行轉(zhuǎn)運(yùn)的轉(zhuǎn)變。這一事件似乎由JNK相互作用蛋白1（MAPK8IP1/JIP1）控制，因?yàn)槠渑cLC3的結(jié)合誘導(dǎo)去磷酸化并競(jìng)爭(zhēng)性抑制驅(qū)動(dòng)蛋白-1的激活，從而有利于動(dòng)力蛋白介導(dǎo)的逆行。21，22如上所述，STK4介導(dǎo)的LC3磷酸化也可能起作用。15，19

當(dāng)自噬體向胞體移動(dòng)時(shí)，它們通過(guò)內(nèi)體或溶酶體融合成熟，并經(jīng)歷漸進(jìn)的酸化。在軸突中部，逆行運(yùn)輸依賴于亨廷頓蛋白和亨廷頓蛋白相關(guān)蛋白1（HAP1）。然后，足夠酸性的自噬小泡被另一種適配器MAPK8IP3/JIP3,20結(jié)合，以促進(jìn)近端軸突中的持續(xù)逆行運(yùn)輸。最后，進(jìn)入soma是貨物有效降解所需的“單程票"。19，23

這種復(fù)雜的販運(yùn)過(guò)程中的功能缺陷與一系列神經(jīng)系統(tǒng)疾病有關(guān)。Dynein下調(diào)或功能喪失突變已在人類運(yùn)動(dòng)經(jīng)病、神經(jīng)發(fā)育障礙和晚期帕金森?。?span>PD）中發(fā)現(xiàn)。24-26致病性LRRK2 G2019S突變是遺傳性帕金森病的主要原因之一，27導(dǎo)致激酶活性增強(qiáng)和Rab蛋白的過(guò)度磷酸化。在神經(jīng)元中，這表現(xiàn)為驅(qū)動(dòng)蛋白適配器SPAG9/JIP4向自噬體的異常募集，在相反的分子馬達(dá)之間引發(fā)徒勞的“拉鋸戰(zhàn)"，阻礙逆行運(yùn)輸和貨物降解。28

其他研究結(jié)果表明，神經(jīng)元蛋白質(zhì)聚集體通過(guò)自噬清除，并且這一過(guò)程在蛋白質(zhì)聚集體疾病中失調(diào)。在一項(xiàng)具有里程碑意義的早期研究中，動(dòng)力蛋白-1功能的抑制被證明會(huì)損害易于聚集的α-突觸核蛋白和亨廷頓蛋白突變體的自噬清除。29后來(lái)的研究證實(shí)，α-突觸蛋白的過(guò)度積累通過(guò)螯合動(dòng)力蛋白1干擾自噬體運(yùn)輸，從而使其在帕金森病中明顯降低的活性合理化。24，30亨廷頓舞蹈癥（HD）與促進(jìn)蛋白質(zhì)聚集的亨廷頓蛋白多聚谷氨胺（polyQ）通道的擴(kuò)張有關(guān)。雖然這些聚集體可以通過(guò)自噬清除，31亨廷頓蛋白作為自噬因子的作用矛盾地削弱了這一過(guò)程，并可能解釋為什么更大的擴(kuò)增會(huì)增加疾病的嚴(yán)重程度。32，33

運(yùn)動(dòng)蛋白也定位溶酶體

對(duì)于有效的自噬體-溶酶體融合，兩個(gè)囊泡的協(xié)調(diào)運(yùn)輸和定位是至關(guān)重要的。8除了通過(guò)Rab7介導(dǎo)自噬體的逆行運(yùn)輸外，動(dòng)力蛋白適配器RILP在另外兩種小GTP（ARL8B和Rab34.34）的精心控制下參與溶酶體定位。35溶酶體膜蛋白ARL8B一方面可以與動(dòng)力蛋白轉(zhuǎn)接器PLEKHM2/SKIP結(jié)合，以促進(jìn)順行運(yùn)輸。36或者，ARL8B可以與鳥呤核苷酸交換因子DENND6A相互作用，激活Rab34，后者隨后募集RILP將溶酶體束縛在動(dòng)力蛋白-1上，并驅(qū)動(dòng)核周團(tuán)簇。ng.35為了支持這一機(jī)制，DENND6A敲除導(dǎo)致HeLa細(xì)胞中溶酶體分布的改變和自噬流量的降低。

近期發(fā)展與展望

由于其效率隨著年齡的增長(zhǎng)而下降，37自噬最近在衰老和與年齡相關(guān)的疾病方面受到了相當(dāng)大的關(guān)注。機(jī)制細(xì)節(jié)僅部分解決，但運(yùn)動(dòng)蛋白明顯參與其中。6一項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn)，老年小鼠和年輕小鼠的自噬體運(yùn)輸和溶酶體定位受損，并分別將這些影響歸因于動(dòng)力蛋白-1募集減少和驅(qū)動(dòng)蛋白超家族成員KIFC3.38的下調(diào)

人們對(duì)神經(jīng)退行性疾病特別感興趣，在動(dòng)物模型中已經(jīng)證明了誘導(dǎo)自噬的治療潛力。39與此一致，最近的人類數(shù)據(jù)表明，ARL8B在阿爾茨海默病中異常過(guò)表達(dá)，通過(guò)改變?nèi)苊阁w分布和pH值阻礙自噬。40展望未來(lái)，隨著分子機(jī)制的不斷闡明，靶向自噬的新干預(yù)措施有望在衰老和相關(guān)病因中提供治療益處。39

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