自從2004年推出《PAT—制藥行業(yè)發(fā)展、生產和質量保證的框架》行業(yè)指南以來，制藥業(yè)就已經利用各種工具來實現理想的產品質量。上述指導文件提供了科學的和基于風險的框架，旨在支持企業(yè)在藥品開發(fā)、生產、質量保證方面實現創(chuàng)新和高效。該框架建立在對工藝理解的基礎之上，幫助企業(yè)進行創(chuàng)新，幫助監(jiān)管機構作出風險管控決策。

在創(chuàng)新時，需要用“旁線at-line"方法從工藝流程中獲得測量數據，例如，在接近工藝流程的地方測量樣品的總有機碳（TOC）。本文證明了旁線TOC分析法對于清潔驗證的定期擦拭取樣的適用性和能力，探討了如何用Sievers^® M9便攜式TOC分析儀將旁線TOC分析法應用到產品轉換過程。本文還展示了Sievers M9便攜式分析儀的多功能性，并舉例說明如何用TOC分析法來提高效率，確保在清潔和產品轉換過程中不會發(fā)生顯著污染。此外，本文還舉例說明了旁線TOC過程分析技術（PAT，Process Analytical Technology）的應用。

2006年，一家大型制藥公司在清潔驗證時使用了旁線TOC分析法。公司在制定了驗證主計劃、選擇了最壞情況、確定了接受標準之后，就用《Sievers清潔驗證支持包》中的任務模板和報告編制了具體的驗證任務和報告，以進行TOC清潔驗證。驗證文檔和分析結果表明，TOC分析法（用Sievers UV過硫酸鹽和膜電導法）非常適用，在分析方法的驗證和達標過程中回收了難以回收的化學成分。此外，TOC分析儀為便攜式儀器，可以方便地用于監(jiān)測生產設施的各種位置。公司使用Sievers認證的系統(tǒng)適用性標樣，并在取樣之前和之后進行系統(tǒng)適用性測試。

根據任務報告，定期（或在切換產品時）進行直接取樣（擦拭取樣）。經過驗證，直接取樣（擦拭取樣）和間接取樣（淋洗取樣）的接受標準確定為1.25 ppm C。盡管耐用性驗證研究顯示了成功的結果，但公司仍選擇具挑戰(zhàn)性的區(qū)域來代表最壞情況，用擦拭取樣和TOC分析對其進行定期監(jiān)測。圖1是大型Chromaflow色譜柱上的4個“最壞情況"或具有挑戰(zhàn)性的位置。

圖 1. 擦拭取樣的最壞情況位置

協(xié)議指出，應在擦拭后進行注射用水（WFI，Water for Injection）淋洗，以確保系統(tǒng)清潔，且擦拭過程不會污染系統(tǒng)或設備。在擦拭取樣后，將Sievers便攜式TOC分析儀移至原位清洗（CIP，Cleaning in Place）滑橇的位置，以分析WFI淋洗液。在最終淋洗循環(huán)時，采集TOC淋洗樣品以再次證明系統(tǒng)中沒有痕量取樣物質（污染物）殘留。

在實驗室中制備擦拭樣品和淋洗樣品，并測試系統(tǒng)適用性。在通過系統(tǒng)適用性測試之后，為TOC樣品分配實驗室信息管理系統(tǒng)（LIMS，Laboratory

Information Management System）編號。用設定的擦拭區(qū)域信息來標記樣品，并將樣品信息輸入實驗室電腦或設備專用的記錄中。將取樣材料和TOC分析儀拿到原位清洗和旁線取樣的生產車間。

采集擦拭樣品并重新連接部件之后，用M9便攜式分析儀的集成在線取樣器（iOS，Integrated On-Line Sampler）開始TOC分析。將分析結果記錄在實驗室電腦和相應產品轉換的文檔中。完成對棉簽的TOC分析之后，就開始WFI淋洗，按照相關程序設定的時間提取淋洗樣品。用Sievers M9便攜式分析儀旁線提取和分析淋洗樣品，以確保沒有來自棉簽或環(huán)境的痕量物質污染設備。表1是生成的完整文檔的示例。

此例是使用創(chuàng)新儀器進行PAT應用的眾多實例之一。通常，可以用Sievers M9便攜式分析儀在幾分鐘或幾小時內完成產品轉換監(jiān)測或樣品定期監(jiān)測，幫助一個或多個產品設施提供高效率。此方法簡便易行，可以節(jié)省產品轉換成本，且不影響分析性實驗室進行定期水取樣或其它清潔驗證的TOC取樣。質控和生產團隊可以實時記錄分析結果，快速簽署驗證包和產品轉換記錄，嚴格確保設備清潔，為下一批產品的生產做好準備。

*如果發(fā)生偏差或TOC故障，產品轉換或定期監(jiān)測程序要求生成事故報告，LIMS編號應記錄在實驗室電腦和設備專用的記錄中。