癌癥患者如何用藥？借助果蠅來篩一篩

    作為一種的實驗動物，果蠅自上世紀以來多次用于經(jīng)典遺傳學實驗。不過，它的用途可不僅于此。近日，研究團隊建立了一種果蠅模型，為結(jié)直腸癌患者開發(fā)個性化療法。

    具體來說，研究人員對患者腫瘤進行基因組分析，確定了9個關(guān)鍵的驅(qū)動基因，然后改變了這些基因在果蠅上的直系同源物，并在果蠅模型上開展大規(guī)模篩選，發(fā)現(xiàn)trametinib和 zoledronate的組合可作為癌癥治療的一種選擇。

    為了對結(jié)直腸癌患者的腫瘤基因組進行全面分析，研究人員從原發(fā)性腫瘤標本和患者血液中提取出DNA。然后，他們開展了全外顯子組分析、拷貝數(shù)分析（CNA）以及Ion AmpliSeq Cancer Hotspot Panel分析（賽默飛），在腫瘤中發(fā)現(xiàn)了132個體細胞變異和965個稀有的生殖系變異。

    之后，研究人員將重點放在反復突變的癌癥驅(qū)動基因及調(diào)控癌癥相關(guān)信號通路的基因。全外顯子組測序發(fā)現(xiàn)了致癌的KRAS（G13A）突變，結(jié)直腸癌驅(qū)動基因APC、TP53和FBXW7的突變，以及TGFBR2生殖系錯義突變。他們還發(fā)現(xiàn)了SMARCA4、FAT4和MAPK13基因中的體細胞突變以及 CDH1基因中的雜合性突變。

    研究人員接下來利用GAL4/UAS表達系統(tǒng)來改變果蠅后腸中這九個基因的直系同源物。他們將轉(zhuǎn)基因克隆在UAS啟動子的下游，這種啟動子由GAL4轉(zhuǎn)錄因子激活。為了讓轉(zhuǎn)基因在后腸中特異性表達，他們讓含有UAS-轉(zhuǎn)基因的果蠅與在后腸中表達GAL4的果蠅雜交。

    在藥物篩選的過程中，研究人員建立了一個自定義藥物庫，其中含有美國FDA批準的各種藥物，包括121種適用于癌癥的藥物以及具有抗腫瘤作用的非癌癥適應癥的藥物。通過果蠅上的大規(guī)模篩選，研究人員確定trametinib和zoledronate為潛在的治療組合。

    他們隨后開始對癌癥患者進行治療，每天兩次口服trametinib，每四周靜脈注射一次zoledronate。他們發(fā)現(xiàn)目標和非目標病灶顯示出強烈的局部反應，11個月內(nèi)腫瘤負荷下降45%。

       他們專注于那些癌癥驅(qū)動基因以及與癌癥明確相關(guān)的基因中的變異，不過，他們的標準并不一定完整，仍然存在大量的候選變異。因此，未來有望生成更精細的模型，以便捕獲腫瘤基因組景觀的復雜性。

    與其他動物模型相比，研究人員認為果蠅模型更快速、更經(jīng)濟。“果蠅的優(yōu)勢在于能改變單個組織中的大量基因，篩選大量的藥物和藥物組合，而且效力和毒性的讀數(shù)簡單。”