1、Nature:組蛋白乳酸化修飾調(diào)控基因表達
近日,來自美國芝加哥大學(xué)Yingming Zhao和Lev Becker等研究人員在《Nature》上發(fā)表了提為“Metabolic regulation of gene expression by histone lactylation”的文章,發(fā)現(xiàn)組蛋白乳酸化修飾能夠調(diào)控基因表達。
研究人員發(fā)現(xiàn)組蛋白賴氨酸殘基的乳酸來源的乳酸化作為表觀遺傳修飾,直接促進了染色質(zhì)的基因轉(zhuǎn)錄。研究人員在人類和小鼠細胞的核心組蛋白上鑒定出28個乳酸化位點。
缺氧和細菌刺激通過糖酵解誘導(dǎo)乳酸的產(chǎn)生,并且其作為促進組蛋白乳酸化的前體。使用暴露于細菌的M1巨噬細胞作為模型系統(tǒng),研究人員發(fā)現(xiàn)組蛋白乳酸化與乙?;哂胁煌臅r間動態(tài)。在M1巨噬細胞極化的后期,組蛋白的乳酸化修飾增強,從而誘導(dǎo)涉及傷口愈合的穩(wěn)態(tài)基因,包括Arg1。
總體而言,這些結(jié)果表明,細菌攻擊的M1巨噬細胞中的內(nèi)源性“乳酸時鐘”打開基因表達以促進體內(nèi)平衡。因此,組蛋白乳酸化提供了一個增進了解乳酸的功能及其在各種病理生理狀況(包括感染和癌癥)中作用的機會。
據(jù)介紹,瓦博格效應(yīng)(初用于描述癌癥中乳酸生成的增加)與多種細胞過程有關(guān),例如血管生成、缺氧、巨噬細胞極化和T細胞活化。這種現(xiàn)象與多種疾病密切相關(guān),包括瘤形成、敗血癥和自身免疫疾病。乳酸從腫瘤細胞中的丙酮酸轉(zhuǎn)化而來,是*的能源和代謝副產(chǎn)物。然而,其在生理和疾病中的非代謝功能仍然未知。
(評論:這也讓我們了解到了癌細胞消耗營養(yǎng)物質(zhì)的方式)
2、研究揭示琥珀酸受體結(jié)合拮抗劑的晶體結(jié)構(gòu)
近日,來自瑞士諾華生物醫(yī)學(xué)研究所Veli-Pekka Jaakola、Klemens Kaupmann和Matthias Haffke等研究人員在上發(fā)表了題為” Structural basis of species-selective antagonist binding to the succinate receptor”的文章,揭示了物種選擇性拮抗劑與琥珀酸受體結(jié)合的結(jié)構(gòu)基礎(chǔ)。
研究人員報道了大鼠SUCNR1與非活性構(gòu)象的胞內(nèi)結(jié)合納米抗體形成復(fù)合物后的高分辨率晶體結(jié)構(gòu)。基于結(jié)構(gòu)的誘變和放射性配體結(jié)合研究與分子建模相結(jié)合,研究人員確定了物種選擇性拮抗劑結(jié)合的關(guān)鍵殘基,并能夠確定人源化大鼠SUCNR1與高親和力的、人類選擇性拮抗劑NF-56-EJ40形成復(fù)合物后的高分辨率晶體結(jié)構(gòu)。
研究人員認(rèn)為,這些關(guān)于琥珀受體的結(jié)構(gòu)及其拮抗劑選擇性的認(rèn)知將促進基于結(jié)構(gòu)的藥物發(fā)現(xiàn),并且將有助于進一步闡明SUCNR1在體外和體內(nèi)的功能。
據(jù)悉,三羧酸循環(huán)中間體琥珀酸參與代謝過程,并在線粒體活性氧的穩(wěn)態(tài)中扮演了至關(guān)重要的作用。負責(zé)琥珀酸信號傳導(dǎo)的受體SUCNR1(也稱為GPR91)是G蛋白偶聯(lián)受體家族的成員,并將琥珀酸信號與腎素引起的高血壓、視網(wǎng)膜血管生成和炎癥聯(lián)系在一起。
由于SUCNR1將琥珀酸感覺為一種免疫危險信號,它與潰瘍性結(jié)腸炎、肝纖維化、糖尿病和類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎有關(guān),因此它作為治療靶標(biāo)引起了人們的關(guān)注。
(評論:學(xué)習(xí)了)
3、染色質(zhì)拓撲結(jié)構(gòu)的穩(wěn)定保護基因組完整性
近日,來自丹麥哥本哈根大學(xué)Jiri Lukas和英國牛津大學(xué)Lothar Schermelleh等研究人員合作在Nature上發(fā)表了標(biāo)題為“Stabilization of chromatin topology safeguards genome integrity”的論文,揭示染色質(zhì)拓撲結(jié)構(gòu)的穩(wěn)定保證了基因組的完整性。
研究人員使用超分辨率顯微鏡顯示53BP1和RIF1形成了一個自主的功能模塊,其可穩(wěn)定DNA斷裂部位的三維染色質(zhì)拓撲。此過程是通過將53BP1累積在緊密染色質(zhì)的與拓撲相關(guān)域(TAD)序列共定位的區(qū)域中起始的,然后將RIF1募集到這些域之間的邊界。
53BP1和RIF1的交替分布將單個DNA雙鏈斷裂(DSB)位點上幾個相鄰的TAD大小的結(jié)構(gòu)穩(wěn)定為有序的圓形排列。敲除53BP1或RIF1(而不是保護蛋白)會破壞這種排列方式,并導(dǎo)致DSB兩邊染色質(zhì)失活、染色質(zhì)間空間減少、DNA修復(fù)蛋白異常擴散以及DNA末端過度切除。cohesin蛋白的敲除會觸發(fā)類似的拓撲畸變,這體現(xiàn)了DNA斷裂后染色質(zhì)結(jié)構(gòu)的維持涉及塑造三維核組織的基本機制。
由于DSB兩側(cè)染色質(zhì)的拓撲穩(wěn)定與DNA修復(fù)無關(guān),因此研究人員認(rèn)為,除了提供結(jié)構(gòu)支架以保護DNA末端免受異常加工之外,53BP1和RIF1還可以保護被DNA斷裂所破壞的基因座的表觀遺傳完整性。
據(jù)介紹,為了保護DSB時基因組完整性,哺乳動物細胞動員相鄰的染色質(zhì)來保護DNA末端免受過度切除,這可能破壞修復(fù)保真度并損害健康染色體。53BP1負責(zé)這種形式的基因組監(jiān)視,其在DSB處的積累觸發(fā)了RIF1和shieldin-CST-POLα復(fù)合物的依次募集。這種途徑如何反映和影響三維核結(jié)構(gòu)尚不清楚。
相關(guān)產(chǎn)品
免責(zé)聲明
- 凡本網(wǎng)注明“來源:化工儀器網(wǎng)”的所有作品,均為浙江興旺寶明通網(wǎng)絡(luò)有限公司-化工儀器網(wǎng)合法擁有版權(quán)或有權(quán)使用的作品,未經(jīng)本網(wǎng)授權(quán)不得轉(zhuǎn)載、摘編或利用其它方式使用上述作品。已經(jīng)本網(wǎng)授權(quán)使用作品的,應(yīng)在授權(quán)范圍內(nèi)使用,并注明“來源:化工儀器網(wǎng)”。違反上述聲明者,本網(wǎng)將追究其相關(guān)法律責(zé)任。
- 本網(wǎng)轉(zhuǎn)載并注明自其他來源(非化工儀器網(wǎng))的作品,目的在于傳遞更多信息,并不代表本網(wǎng)贊同其觀點和對其真實性負責(zé),不承擔(dān)此類作品侵權(quán)行為的直接責(zé)任及連帶責(zé)任。其他媒體、網(wǎng)站或個人從本網(wǎng)轉(zhuǎn)載時,必須保留本網(wǎng)注明的作品第一來源,并自負版權(quán)等法律責(zé)任。
- 如涉及作品內(nèi)容、版權(quán)等問題,請在作品發(fā)表之日起一周內(nèi)與本網(wǎng)聯(lián)系,否則視為放棄相關(guān)權(quán)利。