免疫紊亂可引發(fā)抑郁癥?

免疫失調(diào)和抑郁癥之間的關(guān)系跨越了抑郁癥傳統(tǒng)診斷分類的“斷層線”?！皵鄬泳€”的一邊是許多病人被診斷為 MDD。另一邊是患者群體在原發(fā)性免疫紊亂的情況下表現(xiàn)出嚴(yán)重的抑郁癥狀，如類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎、克羅恩病或系統(tǒng)性紅斑狼瘡，但這些患者不能被診斷為重度抑郁癥，而是“共病抑郁癥”。”共病抑郁癥“對(duì)免疫學(xué)診斷具有破壞性，因?yàn)槊庖吖δ苷系K可能導(dǎo)致抑郁癥(與臨床炎癥相關(guān))，并且對(duì)常規(guī)抗抑郁藥無(wú)反應(yīng)。但免疫調(diào)節(jié)劑可以改善重度抑郁癥患者的抗抑郁藥物療效。
    抑郁癥的發(fā)生   

• 免疫失調(diào)導(dǎo)致抑郁？

有大量證據(jù)表明免疫失調(diào)和抑郁是相互關(guān)聯(lián)的。如 MDD 與血液和腦脊液（CSF）中促炎細(xì)胞因子和急性期蛋白水平升高、適應(yīng)性免疫反應(yīng)降低、特異性免疫細(xì)胞類型的相對(duì)豐度差異、對(duì)自身免疫的偏向、小膠質(zhì)細(xì)胞激活增加和其他免疫改變。


促炎細(xì)胞因子的升高
 
引起免疫激活會(huì)在短期到中期增加抑郁癥狀的比例。例如，在接受促炎細(xì)胞因子干擾素-α (IFNα)治療的肝炎患者中，約有三分之一在 4-48 周后出現(xiàn)了嚴(yán)重的抑郁癥狀。在許多 IFNα 治療后出現(xiàn)重性抑郁發(fā)作的患者中，使用 5-羥色胺再攝取抑制劑（SSRI）抗抑郁藥物可改善這些抑郁癥狀。另一個(gè)例子是，接種傷寒疫苗可使血液中 IL-6 水平升高，并在 24-48 小時(shí)內(nèi)引起短暫的抑郁或煩躁癥狀。


 抗細(xì)胞因子和細(xì)胞因子受體抗體 

• 遺傳學(xué)與抑郁癥

疾病和特定基因 DNA 變異之間的聯(lián)系暗示了該基因的發(fā)病機(jī)制。在一項(xiàng)迄今為止 相對(duì)大的 MDD 研究中，對(duì) MDD 全基因組關(guān)聯(lián)研究（GW AS）基因列表中的 44 個(gè)單核苷酸多態(tài)性 (SNPs) 的通路分析表明。許多與 GW AS 引起的 MDD 顯著相關(guān)的遺傳變異位于基因組的非編碼區(qū)，并富集在胎兒、成人腦組織和外周淋巴細(xì)胞的表觀遺傳活性調(diào)控位點(diǎn)，這表明 MDD 的遺傳風(fēng)險(xiǎn)可能通過(guò)適應(yīng)性免疫系統(tǒng)和 CNS 表型表達(dá)。此外，在一項(xiàng)將抑郁癥 GW AS 與人腦蛋白質(zhì)組數(shù)據(jù)整合的研究中發(fā)現(xiàn)，編碼嘌呤能受體 P2X7 的 P2RX7 基因變異可能導(dǎo)致抑郁癥。

   你是真正的抑郁患者嗎？   

• 生物標(biāo)志物診斷

許多免疫標(biāo)記物都有一定的能力來(lái)區(qū)分有抑郁癥的人和沒(méi)有抑郁癥的人，并量化免疫失調(diào)的水平。這些標(biāo)志物包括 CRP、細(xì)胞因子水平、全基因組基因表達(dá)和特異性 mRNAs 的定量 PCR (qPCR)水平、體外 LPS 刺激細(xì)胞因子或基因表達(dá)水平和定量免疫細(xì)胞計(jì)數(shù)。 目前患有抑郁癥且耐藥的重度抑郁癥患者或無(wú)藥物治療的重度抑郁癥患者可以通過(guò) mRNA 轉(zhuǎn)錄本與健康對(duì)照者和藥物治療期間緩解的患者進(jìn)行區(qū)分。此外，6 種 mRNA (P2RX7、IL1B、IL6、TNF、CXCL12 和 GR) 的表達(dá)特征可將抗抑郁藥物治療耐藥的患者與那些有反應(yīng)的患者區(qū)分開(kāi)來(lái)，耐藥抑郁癥患者 IL1B、IL6、TNF 和 FKBP5 mRNA 水平升高，GR 水平降低。 除了蛋白質(zhì)和基因，抑郁癥患者還有更多的白細(xì)胞、更多的中性粒細(xì)胞、更少的 T 淋巴細(xì)胞或 B 淋巴細(xì)胞。并且重度抑郁癥患者的 Treg 細(xì)胞較少，TH1 細(xì)胞和 TH17 細(xì)胞較多。

 
多種免疫標(biāo)志物與重度抑郁癥（MDD）有關(guān)
 
在最近的一項(xiàng)研究中，基于重度抑郁癥患者 14 種血細(xì)胞類型的絕對(duì)計(jì)數(shù)，有可能識(shí)別出“炎癥性抑郁癥”患者的亞組，其特征是髓樣（中性粒細(xì)胞、單核細(xì)胞）或淋巴樣細(xì)胞（CD4+ T細(xì)胞）計(jì)數(shù)增加，并與 CRP 和 IL-6 水平增加、抑郁嚴(yán)重程度增加相關(guān)。 

• 具有診斷潛力的表型

與抑郁情緒和焦慮相似，快感缺乏在患有各種精神、神經(jīng)或原發(fā)性炎癥疾病的個(gè)體中也能觀察到。在信息學(xué)、臨床和影像學(xué)研究中，有證據(jù)表明，快感缺乏、抑郁和作為獎(jiǎng)賞處理和動(dòng)機(jī)性行為為基礎(chǔ)的中邊緣多巴胺回路的功能之間存在聯(lián)系。 炎癥細(xì)胞因子已被證明對(duì)中邊緣多巴胺的傳遞有直接影響，而多巴胺的傳遞與為獲得獎(jiǎng)勵(lì)而付出努力的意愿降低以及學(xué)習(xí)獎(jiǎng)勵(lì)的能力降低有關(guān)。這種影響，至少在一定程度上，涉及到多巴胺前體可用性的減少，因?yàn)樵谌祟惡头侨祟愳`長(zhǎng)類動(dòng)物的神經(jīng)成像和體內(nèi)微透析研究表明，炎癥細(xì)胞因子，如 IFNα，減少了腹側(cè)紋狀體的多巴胺釋放，與包括快感缺乏和精神運(yùn)動(dòng)遲緩在內(nèi)的抑郁癥狀有關(guān)。在非人靈長(zhǎng)類動(dòng)物模型中，這種效應(yīng)可以通過(guò)使用多巴胺前體左，旋，多，巴來(lái)逆轉(zhuǎn)。

 
炎癥的神經(jīng)成像生物標(biāo)志物

 通過(guò)影響動(dòng)機(jī)行為和精神運(yùn)動(dòng)活動(dòng)，炎癥對(duì)中樞多巴胺能傳遞的影響可能導(dǎo)致抑郁癥患者的身體活動(dòng)減少，這增加了肥胖和相關(guān)代謝紊亂的風(fēng)險(xiǎn)。因?yàn)橹窘M織會(huì)積極分泌細(xì)胞因子，而肥胖與脂肪細(xì)胞分泌體的變化有關(guān)，這種變化會(huì)增加促炎細(xì)胞因子的產(chǎn)生，進(jìn)一步導(dǎo)致全身炎癥。 值得注意的是通過(guò)藥理學(xué)和非藥理學(xué)方法 (例如運(yùn)動(dòng)) 阻斷炎癥對(duì)中樞多巴胺能途徑和身體活動(dòng)的影響，可以減少或預(yù)防抑郁癥狀和相關(guān)的醫(yī)學(xué)共病。 

   抑郁癥帶來(lái)的影響   
精神癥狀除了影響抑郁癥患者的發(fā)病率和死亡率外，還表現(xiàn)出相比正常人兩到四倍的心血管疾病風(fēng)險(xiǎn)，并在共病心力衰竭、中風(fēng)和外周動(dòng)脈疾病期間預(yù)后較差。此外，重度抑郁癥與生物衰老有關(guān)：患者的白細(xì)胞端粒長(zhǎng)度提前減少（細(xì)胞年齡的標(biāo)志，可以預(yù)測(cè)幾種衰老相關(guān)疾病和早期死亡），生理應(yīng)激和炎癥系統(tǒng)中與衰老相關(guān)的基因轉(zhuǎn)錄和分子分泌模式增加。 

釋放細(xì)胞因子(il - 1β)

 此外，促炎細(xì)胞因子水平的升高，以及活性氧（ROS），可能導(dǎo)致線粒體功能障礙和氧化代謝改變，這在許多情緒障礙患者中很明顯，并會(huì)導(dǎo)致生物衰老。慢性氧化應(yīng)激，以 ROS 和活性氮物種升高或谷，胱，甘，肽水平降低為特征，在與促炎細(xì)胞因子水平升高相關(guān)的雙相障礙和其他神經(jīng)精神或神經(jīng)免疫障礙患者中，促炎細(xì)胞因子對(duì)小膠質(zhì)細(xì)胞的激活進(jìn)而導(dǎo)致活性氧中間體、促炎細(xì)胞因子、補(bǔ)體蛋白和蛋白酶的進(jìn)一步釋放，導(dǎo)致慢性炎癥狀態(tài)，從而觸發(fā)或維持神經(jīng)退行性過(guò)程。這些過(guò)程可能是雙相情感障礙患者認(rèn)知障礙和發(fā)病率進(jìn)展的基礎(chǔ)。 闡明炎癥、氧化應(yīng)激、線粒體功能障礙和神經(jīng)可塑性受損之間的相互作用可能是預(yù)防疾病進(jìn)展和改善結(jié)果的治療靶點(diǎn)的關(guān)鍵。

    抑郁治療   
針對(duì)免疫失調(diào)的新型抗抑郁藥物的發(fā)現(xiàn)和開(kāi)發(fā)需要在精神病學(xué)、實(shí)驗(yàn)醫(yī)學(xué)、生物標(biāo)記物和診斷開(kāi)發(fā)以及神經(jīng)免疫學(xué)領(lǐng)域具有專業(yè)知識(shí)的研究人員之間的多學(xué)科合作。大多數(shù)免疫調(diào)節(jié)藥物可以改善原發(fā)性免疫紊亂患者的抑郁癥癥狀。  一種經(jīng)測(cè)試具有抗抑郁作用的腦內(nèi)滲透小分子藥物是Minocycline。Minocycline通過(guò)抑制 T 細(xì)胞、中性粒細(xì)胞和小膠質(zhì)細(xì)胞的激活、遷移或增殖，抑制促炎細(xì)胞因子的釋放和增加抗炎和抗凋亡分子的釋放來(lái)調(diào)節(jié)免疫功能。此外，Minocycline通過(guò)減弱犬尿氨酸通路的表達(dá)，間接降低了犬尿氨酸通路促炎過(guò)程中產(chǎn)生的細(xì)胞因子，從而減少神經(jīng)活性犬腎素代謝物的釋放。抑郁癥與這些代謝物的失衡有關(guān)。

 
Minocycline對(duì)犬尿嘌呤通路的多個(gè)成分有間接作用

 但大多數(shù)抗抑郁藥都有一個(gè)黑框警告，表明它們可能會(huì)增加兒童和青少年suicide念頭的風(fēng)險(xiǎn)。最近，抗 IL -17 受體單抗 brodalumab 被批準(zhǔn)用于治療牛皮癬，但其與suicide意念有關(guān)。在高危人群中，任何新的免疫靶向治療對(duì)suicide意念的影響都需要量化。

 
免疫調(diào)節(jié)藥物的抗抑郁作用 


   總結(jié)   
免疫機(jī)制在至少一種重度抑郁癥患者的抑郁癥狀的病理生理學(xué)中發(fā)揮作用，并為神經(jīng)精神病學(xué)中新的治療方法和個(gè)性化醫(yī)學(xué)方法的發(fā)展提供了線索，最終的目標(biāo)是改善抑郁患者的治療效果。此外，免疫系統(tǒng)在其他一些精神疾?。ㄈ缇穹至寻Y）以及神經(jīng)退行性疾病和其他神經(jīng)疾病中也有，病理生理作用。 抑郁癥作為一種復(fù)雜的疾病，由基因到生活環(huán)境多種原因?qū)е隆Ｒ驗(yàn)槲覀兪怯兄鴱?fù)雜心理的人類，我們共同生活在這個(gè)復(fù)雜而不完，美的世界，所以我們會(huì)有抑郁癥。希望每一個(gè)抑郁患者都能被世界溫柔以待。

 

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