新機(jī)遇！PI3K 抑制劑領(lǐng)域或?qū)⒂瓉?lái)大爆發(fā)

臨床前及臨床研究證明，對(duì)該通路的抑制具有較好的癌癥治療效果，并促進(jìn)了一批上市藥物的產(chǎn)生。在這篇文章中，我們介紹了 PIK3/AKT/mTOR 信號(hào)通路的研究進(jìn)展，并盤點(diǎn)了針對(duì)該通路已經(jīng)上市的治療藥物。

      PI3K/AKT/mTOR   
 

PI3K

磷脂酰肌醇3-激酶（phosphatidylinositol-3 kinase, PI3K）/AKT/哺乳動(dòng)物雷帕霉素靶蛋白（mammalian target of rapamycin, mTOR）通路是人類癌癥中被普遍激活的信號(hào)通路之一。PI3K 根據(jù)結(jié)構(gòu)特征、調(diào)節(jié)模式、底物特異性可以分成3 類。Ⅰ類 PI3K 通常與癌癥具有密切的聯(lián)系。其中ⅠA 類包含 PIK3CA、PIK3CB和 PI3KCD 3 種基因，分別編碼了催化亞單位 p110α、p110β 和 p110δ。ⅠB 類包含 PIK3CG 編碼了 p110γ。p110α、p110β 基本存在于所有組織中，而 p110δ 和 p110γ 僅存在于造血系統(tǒng)的細(xì)胞中。ⅠA 類 PI3Ks 為異二聚體脂質(zhì)激酶，由一個(gè)催化亞單位 p110 和一個(gè)調(diào)節(jié)亞單位 p85 組成，它們常常與癌癥的發(fā)病機(jī)制相關(guān)。在一些癌癥中檢測(cè)到了高頻率的 PIK3CA 突變，例如子宮內(nèi)膜癌、卵巢癌、結(jié)腸癌、乳腺癌（包括 35% 的 HER 陽(yáng)性乳腺癌，20%-25% 的 HER 過(guò)表達(dá)乳腺癌，三陰性乳腺癌中的突變頻率較低）。
 

人第 10 號(hào)染色體缺失的磷酸酶及張力蛋白同源的基因（phosphatase and tensin homolog deleted on chromosome ten, PTEN）是 PI3K 的負(fù)調(diào)節(jié)因子，具有腫瘤抑制作用。在人類癌癥中 PTEN 常常由于突變導(dǎo)致功能丟失。腫瘤抑制基因 PTEN 通過(guò)將 PIP3 去磷酸化變成 PIP2 來(lái)拮抗 PI3K，在正常細(xì)胞中 PIP3 的水平受到了 PTEN 的嚴(yán)格調(diào)控。在人類癌癥中，PTEN 常常會(huì)由于突變或者刪除導(dǎo)致膠質(zhì)母細(xì)胞瘤、子宮內(nèi)膜癌、惡性黑色素瘤和前列腺癌等。與之相似的 Ⅱ型多磷酸肌醇 4-磷酸酶（inositol polyphosphate 4-phosphatase type II, NPP4B）也有腫瘤抑制作用，可以將 PIP3 去磷酸化變成 PIP2。

AKT

AKT 是 PI3K 下游的直接效應(yīng)器，不同亞型的 AKT 經(jīng)常會(huì)發(fā)生過(guò)表達(dá)或者突變。PI3K/AK/mTOR 通路的過(guò)度激活常常與靶向治療及表皮生長(zhǎng)因子受體（epidermal growth factor receptor, EGFR）介導(dǎo)內(nèi)分泌治療的耐受性相關(guān)。經(jīng)過(guò)大量的臨床前研究，目前只有少數(shù)靶向 PI3K 和 mTOR 的抑制劑被批準(zhǔn)上市。雖然靶向 PI3K，AKT，mTOR 及 mTOR1 和 mTOR2 復(fù)合物的抑制劑在臨床試驗(yàn)中展現(xiàn)出一定的潛力，但要成功轉(zhuǎn)化為藥物還有一段路要走。

受體酪氨酸激酶（receptor tyrosine kinases, RTKs）及其配體包括表皮生長(zhǎng)因子受體（epidermal growth factor receptor, EGFR）家族，胰島素樣生長(zhǎng)因子1（insulin-like growth factor 1, IGF-1）受體和胰島素，成纖維細(xì)胞生長(zhǎng)因子等生長(zhǎng)因子與 RTKs 結(jié)合后可以激活 PI3K。隨后，PI3K 磷酸化磷脂酰肌醇 4,5-二磷酸（phosphatidylinositol 4,5-bisphosphate, PIP2）使之轉(zhuǎn)化為磷脂酰肌醇3,4,5-三磷酸（phosphatidylinositol 3,4,5-triphosphate, PIP3）。

作為第二信使，PIP3 為 AKT 提供了結(jié)合位點(diǎn)，在整條通路中 AKT 扮演了中心介導(dǎo)者的角色。之后，3-磷酸肌醇依賴性蛋白激酶1（phosphoinositide-dependent kinase 1, PDK1）使 Akt thr308 位點(diǎn)磷酸化。磷酸化 Akt 通過(guò) TSC1/2（tuberous sclerosis 1/2 complex）激活下游效應(yīng)器 mTOR，上調(diào)不同的轉(zhuǎn)錄因子，促進(jìn)蛋白合成，細(xì)胞生長(zhǎng)、生存、遷移等。另一方面，激活的 mTORC2 磷酸化 Akt ser473 位點(diǎn)，導(dǎo)致 Akt 的過(guò)度激活。對(duì)多條細(xì)胞信號(hào)通路組成基因的遺傳分析研究表明，在人類癌癥中 PI3K/Akt/mTOR 通路的基因常常會(huì)發(fā)生改變。其中，兩個(gè)關(guān)鍵基因 PIK3CA 和 PTEN 的改變頻率高，尤其是在結(jié)直腸癌和乳腺癌中，值得一提的是，這兩種癌癥中的基因改變包括突變和擴(kuò)增有 70% 以上來(lái)自該通路。

PIK3/AKT/mTOR信號(hào)通路

mTOR

mTOR 是一種絲氨酸/蘇氨酸蛋白激酶，發(fā)揮 PI3K 和 AKt 下游效應(yīng)器的作用。mTOR 通常和其他蛋白分子相互結(jié)合，以兩種不同形式的復(fù)合物存在，即 mTORC1 (mTOR complex 1) 和 mTORC2 (mTOR complex 2)。這些復(fù)合物和不同的分子相互聯(lián)系發(fā)揮不同的功能?；罨?mTORC1 磷酸化激活下游 p70S6K 和 4EBP1，影響細(xì)胞的 mRNA 易位和蛋白質(zhì)合成，葡萄糖代謝與脂質(zhì)合成。mTORC2 使底物分子 Akt ser473 位點(diǎn)磷酸化促進(jìn)細(xì)胞肌動(dòng)蛋白細(xì)胞骨架的形成。rapamycin 和它的類似物 (rapalogs) 包括 everolimus 選擇性靶向抑制 mTORC1，而 rapalogs 對(duì) mTORC2 的抑制作用并不敏感，這種不*抑制作用產(chǎn)生的負(fù)反饋會(huì)導(dǎo)致 Akt ser473 位點(diǎn)磷酸化而激活，并通過(guò)其它下游效應(yīng)器促進(jìn)增殖信號(hào)。由于 PIK3/AKT/mTOR 通路多個(gè)組成基因在人類癌癥中高頻率的改變，它們已經(jīng)成為癌癥治療的重要分子靶標(biāo)。

      靶向 PI3K 的治療藥物    

時(shí)至今日，共有 3 個(gè) PI3K 抑制劑被批準(zhǔn)用于治療癌癥。Idelalisib (Zydelig) 是一種 PI3Kδ 抑制劑，于 2014 年 7 月被 FDA 批準(zhǔn)上市。該藥被批準(zhǔn)用于（1）與rituximab聯(lián)合治療復(fù)發(fā)或難治性慢性淋巴細(xì)胞白血?。╟hronic lymphocytic Leukemiam, CLL）;（2）治療復(fù)發(fā)性濾泡B細(xì)胞非霍奇金淋巴瘤;（3）至少接受過(guò)兩次全身治療的淋巴細(xì)胞性淋巴瘤患者。嚴(yán)格來(lái)說(shuō)，它未被批準(zhǔn)用于未經(jīng)治療的慢性淋巴細(xì)胞白血病。 Copanlisib (Aliqopa)，是一種主要針對(duì) PI3K-α 和 PI3K-δ 的 PI3K 抑制劑。2017 年 9 月，該藥物獲得 FDA 批準(zhǔn)用于至少接受過(guò)兩次全身治療的復(fù)發(fā)性濾泡性淋巴瘤（follicular lymphoma, FL）成年患者。 Duvelisib (Copiktra)，是一種口服有效的 PI3Kδ 和 PI3Kγ 雙重抑制劑。2018 年 9 月 24 日獲 FDA 批準(zhǔn)上市。該藥物用于復(fù)發(fā)或難治性 CLL 或小淋巴細(xì)胞淋巴瘤（small lymphocytic lymphoma, SLL）的成年患者，推薦在至少兩次既往治療之后使用。對(duì)于復(fù)發(fā)或難治性 FL，推薦在至少兩次全身治療之后使用。

Idelalisib、Copanlisib 、Duvelisib結(jié)構(gòu)

      靶向 mTOR 的治療藥物    
 

Rapamycin被批準(zhǔn)用作免疫抑制劑。第一代 mTOR 抑制劑 rapalogs 包括 everolimus，sirolimus 和 temsirolimus，被批準(zhǔn)用于癌癥的治療。其中 everolimus 用于治療晚期神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤、晚期乳腺癌、晚期無(wú)功能胃腸道和肺神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤。sirolimus 用于治療淋巴管平滑肌瘤?。╨ymphangioleiomyomatosis, LAM）， temsirolimus 用于治療晚期腎細(xì)胞癌。

Everolimus、sirolimus、temsirolimus結(jié)構(gòu)

盡管部分已獲批上市的 PI3K 抑制劑存在藥物耐受性差和耐藥等問(wèn)題，但仍有數(shù)十種亞型選擇性及個(gè)別泛 PI3K 抑制劑正處于臨床研發(fā)階段，預(yù)計(jì)未來(lái)一段時(shí)間，將會(huì)有更多 PI3K 抑制劑上市，PI3K 抑制劑領(lǐng)域或?qū)⒂瓉?lái)大爆發(fā)。陶術(shù)生物能夠提供多種 PI3K 通路相關(guān)的小分子抑制劑，助力相關(guān)領(lǐng)域的研究。

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