治療新曙光 | 老藥新用再立功，千金藤素獲國(guó)家專利！

5 月 10 日，北京化工大學(xué)生命科學(xué)與技術(shù)學(xué)院童貽剛教授團(tuán)隊(duì)發(fā)現(xiàn)的治療潛在新藥獲得 國(guó)家發(fā)明專利授權(quán)。專-利說明書顯示，10 uM 的千金藤素抑制冠狀病毒復(fù)制的倍數(shù)為 15,393 倍。

發(fā)明專-利證書

千金藤素（cepharanthine，下文簡(jiǎn)稱 CEP ）是何物？它又是如何被發(fā)現(xiàn)的呢？今天 就要跟您好好說道說道。

    關(guān)于千金藤素（ CEP ）    

千金藤素（ CEP）的天然來源是防己科的千金藤屬植物，1934 年由東京大學(xué)藥學(xué)家近藤平三郎教授從頭花千金藤（又叫金錢山烏龜，Stephania cepharantha Hayata^[1]）中分離并提取出來。

金線吊烏龜(千金藤屬植物)

CEP 是一種天然生物堿，具有*的抗炎、抗氧化、免疫調(diào)節(jié)、抗寄生蟲和抗病毒等特性。

千金藤素結(jié)構(gòu)式

CEP 自 1951 年起在臨床中使用，已經(jīng)被批準(zhǔn)用于治療輻射引起的白細(xì)胞減少癥、斑禿、滲出性中耳黏膜炎和毒蛇咬傷。^[2]

根據(jù)歷年研究^[2]，CEP 通過抑制自然炎癥反應(yīng)降低腫瘤壞死因子 α ( TNF-α )、白細(xì)胞介素-1β ( IL-1β )和白細(xì)胞介素-6 ( IL-6 )的水平，還可抑制核因子-κB ( NF-κB )的活化、脂質(zhì)過氧化、一氧化氮的產(chǎn)生和環(huán)氧合酶的表達(dá)，通過抑制炎癥反應(yīng)，從而抑制與動(dòng)脈粥樣硬化相關(guān)的血管平滑肌細(xì)胞的增殖和遷移。此外，CEP 可阻斷惡性瘧原蟲環(huán)期的發(fā)展，并通過抑制藥物轉(zhuǎn)運(yùn)體導(dǎo)致藥物在細(xì)胞中積累，增強(qiáng)化療藥物的抗癌活性。

CEP 抗病毒的作用機(jī)制示意圖

    千金藤素的發(fā)現(xiàn)之旅    

1.研究伊始，篩得 CEP

童貽剛教授團(tuán)隊(duì)在既往的研究中發(fā)現(xiàn)了多種冠狀病毒，其中一個(gè)來源于穿山甲的低致病性冠狀病毒和新-冠-病-毒同源性非常高。該團(tuán)隊(duì)利用這一病毒模型代替新-冠-病-毒模型。

2020 年 1 月，新-冠-肺-炎疫情發(fā)生之后，童貽剛教授團(tuán)隊(duì)立即購(gòu)買了 TargetMol^® 的上市藥物庫(kù)與抗病毒庫(kù)，利用上述的病毒模型建立了安全高效的抗新-冠-病-毒-藥物篩選平臺(tái)，并對(duì)數(shù)千種藥物進(jìn)行了高通量篩選。很快，得益于高通量篩選技術(shù)快速、靈敏和準(zhǔn)確的特點(diǎn)，童貽剛教授團(tuán)隊(duì)成功發(fā)現(xiàn)了中藥單體化合物千金藤素（ CEP ）具有超-強(qiáng)的抗新-冠-病-毒活性。該研究成果于 2020 年 3 月 1 日在線發(fā)表^[3]。

CEP 的篩選歷程

2.國(guó)際接力，共同深入

隨后日本國(guó)立傳染病研究所 Wakita Takaji 團(tuán)隊(duì)于 2021 年 5 月在在 iScience 上正式發(fā)表證實(shí)并引用了童貽剛團(tuán)隊(duì)的相關(guān)成果，表明 CEP 具有良好的抗新-冠-病-毒活性^[4]。

研究發(fā)現(xiàn)，CEP 可防止 SARS-CoV-2 病毒附著和進(jìn)入細(xì)胞。CEP 通過與病毒的 S 糖蛋白結(jié)合，阻止其與病毒受體結(jié)合——即血管緊張素轉(zhuǎn)換酶2（ACE2）。nelfinavir 和 CEP 兩種藥物都顯示出抗病毒活性，其治療濃度在已獲批的人體適用濃度內(nèi)。值得一提的是，nelfinavir 和 CEP 抑制 SARS-CoV-2 的不同機(jī)制起到了良好的協(xié)同作用：當(dāng)兩者同時(shí)使用時(shí)，抗病毒效果更佳。

CEP 抑制 SARS-CoV-2 細(xì)胞結(jié)合

2021 年 8 月，芝加哥大學(xué) Drayman 等人在 Science 發(fā)表論文^[5]，篩選評(píng)估了所有的上市藥物，發(fā)現(xiàn) CEP 的抗新-冠-病-毒活性十分優(yōu)異。結(jié)果顯示，CEP 抗新-冠-病-毒的 EC50（引起 50% 最大效應(yīng)的濃度，越低越好）只需 0.1uM，遠(yuǎn)低于其他候選藥。

CEP 比較下的優(yōu)異抗新-冠-病-毒活性

3.臨床試驗(yàn)，迫在眉睫

2021 年 6 月，加拿大藥企 PharmaDrug 向美國(guó) FDA 提交了 千金藤素腸溶制劑 PD-001 治療新-冠-肺-炎的臨床試驗(yàn)申請(qǐng)，并于 2021 年 11 月下旬收到 FDA 對(duì)千金藤素新藥申報(bào)的書面回應(yīng)。PharmaDrug 計(jì)劃在 2022 年下半年啟動(dòng)臨床研究^[6]。

4.作者展望，未來可期

童貽剛教授在接受其他媒體采訪時(shí)表示：“我們通過轉(zhuǎn)錄組學(xué)的方法進(jìn)一步解釋了千金藤素抗新-冠-病-毒的機(jī)制。目前認(rèn)為千金藤素主要通過干擾細(xì)胞應(yīng)激反應(yīng)，逆轉(zhuǎn)受感染細(xì)胞中大多數(shù)失調(diào)的基因和通路，從而發(fā)揮抗冠狀病毒效果。”

“我們國(guó)發(fā)現(xiàn)千金藤素抗新-冠的效果，研究也受到了科技部、北京市、教育部等多個(gè)項(xiàng)目的支持，我們希望能盡快開展臨床試驗(yàn)研究讓科技成果落地、切實(shí)用于抗疫。此次專-利授權(quán)將助力開展進(jìn)一步的臨床試驗(yàn)研究。”

接下來就讓我們對(duì)千金藤素未來的臨床試驗(yàn)進(jìn)展拭目以待吧！