摘獲2024諾貝爾獎(jiǎng)！miRNA何以站上基因調(diào)控C位？

DNA是遺傳物質(zhì)，是攜帶遺傳信息的載體。信息從基因的核苷酸序列中被提取出，用來(lái)指導(dǎo)蛋白質(zhì)合成的過(guò)程對(duì)地球上的所有生物都是相同的，分子生物學(xué)家稱之為中心法則(central dogma)。生物體的遺傳信息以密碼形式編碼在DNA分子上，表現(xiàn)為特定的核苷酸排列順序，并通過(guò)DNA的復(fù)制（replication）使遺傳信息從親代傳向子代。在后代的生長(zhǎng)發(fā)育過(guò)程中，DNA分子中的遺傳信息轉(zhuǎn)錄（transcription）到RNA分子中（即RNA聚合酶以DNA為模板合成RNA），再由RNA翻譯（translation）生成體內(nèi)各種蛋白質(zhì)，行使特定的生物功能。此外，生物界還存在由RNA 指導(dǎo)下的DNA合成過(guò)程，即逆轉(zhuǎn)錄，這一過(guò)程發(fā)現(xiàn)于逆轉(zhuǎn)錄病毒中。通過(guò)基因轉(zhuǎn)錄和翻譯得到的蛋白質(zhì)分子可以反過(guò)來(lái)作用于DNA，調(diào)控其它基因的表達(dá)。

圖1.中心法則過(guò)程

然而，隨著研究的深入，科學(xué)家們發(fā)現(xiàn)，RNA不僅僅作為DNA與蛋白質(zhì)之間的“信使”，還扮演著更為復(fù)雜的調(diào)控角色。miRNA，作為一類非編碼RNA，正是這一調(diào)控網(wǎng)絡(luò)中的重要成員。

miRNA，即微小RNA，是一類長(zhǎng)度通常在20~25個(gè)核苷酸左右的小型RNA分子。它們由基因組編碼產(chǎn)生，經(jīng)過(guò)一系列復(fù)雜的加工過(guò)程，最終成為具有特定功能的調(diào)控分子。miRNA的序列特異性使其能夠與目標(biāo)mRNA的3'非翻譯區(qū)（3'UTR）通過(guò)堿基互補(bǔ)配對(duì)的方式結(jié)合，從而影響目標(biāo)mRNA的穩(wěn)定性或翻譯過(guò)程，進(jìn)而調(diào)控基因的表達(dá)水平。

圖2.miRNA的加工過(guò)程

miRNA在生物體內(nèi)發(fā)揮著至關(guān)重要的調(diào)控作用。它們能夠參與細(xì)胞的分化、增殖、凋亡等多種生理過(guò)程，對(duì)細(xì)胞的命運(yùn)和功能產(chǎn)生深遠(yuǎn)影響。通過(guò)調(diào)控基因表達(dá)網(wǎng)絡(luò)，miRNA能夠精細(xì)地調(diào)節(jié)生物體的發(fā)育和生理過(guò)程，確保生物體能夠適應(yīng)環(huán)境變化并維持內(nèi)穩(wěn)態(tài)。此外，miRNA的異常表達(dá)與多種疾病的發(fā)生密切相關(guān)，如癌癥、神經(jīng)系統(tǒng)疾病、心血管疾病等。因此，miRNA不僅成為疾病診斷的重要標(biāo)志物，也為疾病治療提供了新的策略。

miRNA在多種疾病的診斷中顯示出巨大潛力，特別是在癌癥領(lǐng)域。miRNA的表達(dá)模式在不同類型的癌癥中會(huì)發(fā)生顯著變化，具有高度特異性。因此，miRNA可以作為疾病診斷和分級(jí)的重要指標(biāo)。

圖3.不同癌種中miRNA的調(diào)控

此外，miRNA在甲狀腺結(jié)節(jié)良惡性判斷中也表現(xiàn)出潛力，相關(guān)產(chǎn)品如ThyGenX和ThyraMIR已納入美國(guó)醫(yī)保。研究還顯示，miRNA與神經(jīng)退行性疾病、心血管疾病等也有一定的關(guān)聯(lián)，盡管這些領(lǐng)域的研究尚在早期階段。

隨著miRNA在疾病診斷領(lǐng)域的不斷發(fā)展，多個(gè)miRNA診斷試劑盒已經(jīng)獲得相關(guān)監(jiān)管機(jī)構(gòu)的批準(zhǔn)。

miRNA作為新一代的疾病診斷標(biāo)志物，在癌癥及其他多種疾病的早期篩查、診斷和預(yù)后監(jiān)測(cè)中展現(xiàn)出巨大潛力。未來(lái)，miRNA療法或?qū)⒊蔀閭€(gè)性化醫(yī)療和精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)的重要組成部分，助力實(shí)現(xiàn)疾病的早期發(fā)現(xiàn)和治療。

miRNA作為疾病治療的新策略，當(dāng)前小核酸藥物的開(kāi)發(fā)，是生命科學(xué)和醫(yī)學(xué)領(lǐng)域的研究熱點(diǎn)。小核酸藥物是指能利用siRNA、miRNA及反義核酸（ASO）等核酸小分子特異性地沉默疾病基因的表達(dá)，以治愈特定疾病的藥物。小核酸藥物主要分為siRNA、miRNA、ASO、小激活RNA（saRNA）、核酸適配體（aptamer）、轉(zhuǎn)運(yùn)RNA（tRNA）碎片、抗體核酸偶聯(lián)藥物（ARC）等。與傳統(tǒng)的藥物相比，小核酸藥物具有針對(duì)性強(qiáng)、副作用小、適用范圍廣等優(yōu)勢(shì)。它們的作用機(jī)理涉及精細(xì)地調(diào)節(jié)或沉默疾病相關(guān)基因的表達(dá)，從而阻斷疾病的發(fā)展過(guò)程。這種從根源上治療疾病的策略，對(duì)于一些傳統(tǒng)藥物難以治愈的疾病，如某些遺傳性疾病、癌癥和病毒感染，展示了巨大的潛力。

據(jù)中關(guān)村聯(lián)新生物醫(yī)藥聯(lián)盟整理，2023年有4款小核酸產(chǎn)品相繼獲批（包括1款siRNA藥物Rivfloza，2款反義核酸ASO藥物Qalsody、Wainua和1款核酸適配體Aptamer藥物Izervay），目前全球已有19款小核酸藥物獲批上市，治療領(lǐng)域主要集中在DMD、罕見(jiàn)的血脂異常、SMA、ALS等罕見(jiàn)病領(lǐng)域。

miRNA的檢測(cè)方法多種多樣，適用于不同的研究和臨床應(yīng)用場(chǎng)景。以下是一些常用的miRNA檢測(cè)方法：

翌圣生物研發(fā)人員經(jīng)過(guò)不懈的努力，研發(fā)出一系列miRNA功能研究的相關(guān)試劑盒，助力探索miRNA的新的調(diào)控機(jī)制及診斷與治療策略。