在多個(gè)領(lǐng)域中得到廣泛應(yīng)用的“微流控”到底是什么?

在化學(xué)化工、生物醫(yī)療、微機(jī)電系統(tǒng)等多個(gè)領(lǐng)域中得到廣泛應(yīng)用的“微流控”到底是什么?

背景

【微流控簡介】

微流控指的是使用微管道（尺寸為數(shù)十到數(shù)百微米）處理或操縱微小流體（體積為納升到阿升）的系統(tǒng)所涉及的科學(xué)和技術(shù)，是一門涉及化學(xué)、流體物理、微電子、新材料、生物學(xué)和生物醫(yī)學(xué)工程的新興交叉學(xué)科。

流體力學(xué)中，粘性流體流動(dòng)的狀態(tài)主要由雷諾數(shù)判別

Re=ρvd/μ，

其中v表示流體的流速，ρ表示流體的密度，d表示特征長度（通常為管道的當(dāng)量直徑）。

通常認(rèn)為Re小于2300，流體為層流，2300~4000為過渡狀態(tài)，大于4000時(shí)為湍流。

在微納尺度下，由于d值很小，流體的狀態(tài)為典型的層流，其粘性力影響大于慣性影響?？梢酝ㄟ^壓力（注射泵[1]、氣泵[2-3]等）或電動(dòng)力（電滲流[4]、電泳[5]）進(jìn)行驅(qū)動(dòng)，控制流體在微通道中以一定的方式進(jìn)行流動(dòng)，達(dá)到傳質(zhì)、傳熱和動(dòng)量傳輸?shù)哪康摹?/span>

【發(fā)展歷程】

微流控的概念可以追溯到19世紀(jì)70年代采用光刻技術(shù)在硅片上制作的氣相色譜儀。由于硅片造價(jià)較高，且適用環(huán)境有限，很難在生物中得到應(yīng)用，研究人員考慮通過其他方式采用聚合物作為微流控芯片的材料。隨著技術(shù)的發(fā)展，20世紀(jì)末，Whitesides的團(tuán)隊(duì)[6]使用彈性材料聚二甲基硅氧烷（polydimethylsiloxane，PDMS）制造了一種可以用于分離生物和非生物材料的微流控芯片?，F(xiàn)今，微流控芯片已經(jīng)應(yīng)用于化學(xué)化工、生物醫(yī)療、微機(jī)電系統(tǒng)等多個(gè)領(lǐng)域中。

【微流控的應(yīng)用】

微流控芯片技術(shù)可以用于各個(gè)分析領(lǐng)域，如生物醫(yī)學(xué)、新藥物的合成與篩選、食品檢驗(yàn)、環(huán)境監(jiān)測(cè)、刑事科學(xué)、軍事科學(xué)等重要領(lǐng)域。目前的應(yīng)用重點(diǎn)主要集中于在生物醫(yī)學(xué)領(lǐng)域，如核酸分離和定量、DNA測(cè)序、基因突變和基因差異表達(dá)分析、蛋白質(zhì)的篩分、藥物研究等。

 醫(yī)療診斷[7]  

生物細(xì)胞捕獲[8]

制備

【制備材料】

目前制作微流控芯片的主要材料包括硅、玻璃以及高分子聚合物。

其中在硅上的微納加工技術(shù)已廣泛應(yīng)用于半導(dǎo)體器件及集成電路中，以硅制備的微通道器件能夠和成熟的微納加工技術(shù)兼容，在工藝方面更加穩(wěn)定。另一方面，同樣的硅材料能夠使微流控器件同微電子器件集成起來，方便通過微電子器件對(duì)微通道中的流體進(jìn)行控制。

玻璃作為以二氧化硅為主要成分的材料，在工藝方面同樣具有一定的優(yōu)勢(shì)，且玻璃的成本相比于硅要低許多，另外，玻璃的透明性質(zhì)能夠方便地觀察流體的運(yùn)動(dòng)狀態(tài)。同時(shí)能實(shí)現(xiàn)與多種材料的鍵合，方便器件的封裝。

相對(duì)于剛性的無機(jī)材料，有機(jī)聚合物材料的加工與制備的過程相對(duì)簡單，但是由于材料本身導(dǎo)熱性差、加工工藝與微納加工技術(shù)不兼容，使其在微流控中的應(yīng)用受到限制。主要的有機(jī)聚合物包括聚二甲基硅氧烷（PDMS）、聚乙烯（PE）、聚甲基丙烯酸甲酯（PMMA）及聚苯乙烯（PVC）等。其中PDMS具有良好的化學(xué)惰性、絕緣性、熱穩(wěn)定性，廣泛應(yīng)用于微流控圖案的復(fù)制和轉(zhuǎn)移。

【制備方法】

目前微流控芯片的制作方法主要分為增材制造和非增材制造，增材制造指的是通過堆層逐步增加的方式做出具有立體結(jié)構(gòu)的器件，一般包括3D打印、激光燒結(jié)、熔融沉積，分別適用于樹脂、金屬和高分子有機(jī)物。非增材一般包括激光直寫、軟光刻、玻璃毛細(xì)管，其中軟光刻技術(shù)在聚合物類材料加工中被普遍應(yīng)用。軟光刻可以制造出三維結(jié)構(gòu)，且所用設(shè)備簡單，一般的實(shí)驗(yàn)室環(huán)境可以滿足實(shí)驗(yàn)要求。

【工藝流程介紹】

厚膠光刻的一般流程

負(fù)膠光刻的一般流程主要包括對(duì)襯底的預(yù)處理、光刻膠的旋涂與光刻、以及光刻后的處理。

我們通過軟光刻技術(shù)，利用套刻的方式，使得負(fù)性厚光刻膠制備出具有階梯結(jié)構(gòu)的、總厚度約100 μm的三維微流控芯片。

首先在硅片上旋涂一層厚度50 μm的SU8負(fù)性光刻膠，對(duì)一層圖案進(jìn)行光刻處理，光刻后通過熱板加熱，使光刻膠圖案位置充分交聯(lián)，然后顯影得到一層圖案。堅(jiān)膜后旋涂第二層光刻膠，找到圖層上的mark進(jìn)行對(duì)準(zhǔn)操作，導(dǎo)入第二層圖案進(jìn)行套刻，同樣的流程完成光刻流程。

套刻示意圖

套刻結(jié)果

【案例展示】

芯片總尺寸約10 mm × 8 mm，圓孔直徑256 μm，圓孔距離側(cè)壁距離分別為41 μm和62 μm。

樣品顯微鏡

完成光刻后，將PDMS和固化劑進(jìn)行10：1混合，利用抽真空的方式排出PDMS中的氣泡。將已排過氣泡的PDMS灌注在硅片上，放入烘箱中60 ℃加熱1小時(shí)完成固化，后將固化完成的樣品取下，完成制備。

PDMS倒模

通過套刻的方式，可以實(shí)現(xiàn)具有階梯結(jié)構(gòu)的微流控芯片的制備。相較于其他制造工藝，這種工藝具有成本低、操作簡單、環(huán)境要求小的優(yōu)勢(shì)。

托托科技(蘇州)有限公司生產(chǎn)的無掩膜版紫外光刻機(jī)型號(hào)：UV Litho-BlO S 最小分辨率可達(dá)1μm，高性能無鐵芯直線驅(qū)動(dòng)電機(jī)保證了套刻精度和6英寸的圖形拼接，而基于DMD(空間光調(diào)制器)的光刻技術(shù)，使其在光學(xué)掩膜版設(shè)計(jì)上有著得天獨(dú)厚的優(yōu)勢(shì)。高效，靈活、高分辨率和高套刻精度等眾多優(yōu)點(diǎn)，必將使其成為微流控芯片加工的利器。

參考文獻(xiàn)：

[1]NAKAMURA H,YAMAGUCHI Y,MIYAZAKI M,et al.Preparation of CdSe nanocrystals in a micro-flow-reactor[J].Chem Commun,2002(23):2844-2845.

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[3]UNGER M,CHOU H P,THORSEN T,et al.Monolithic microfabricated valves and pumps by multilayer soft lithography[J].Science,2000,288:113-116.

[4]STROOCK A,WECK M,CHIU D,et al.Patterning electro-osmotic flow with patterned surface charge[J].Phys Rev Lett,2000,84:3314-3317.

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[6]Fabrication of microfluidic systems in poly(dimethylsiloxane)

J. Cooper McDonald, David C. Duffy, Janelle R. Anderson, Daniel T. Chiu, Hongkai Wu, Olivier J. A. Schueller, George M. Whitesides

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[7]Tsai, M. et al. In vitro modeling of the microvascular occlusion and thrombosis

that occur in hematologic diseases using microfluidic technology. J. Clin. Invest.

122, 408–418 (2012).

[8]Kotz, K. T. et al. Clinical microfluidics for neutrophil genomics and proteomics.

Nature Med. 16, 1042–1047 (2010).