《Nature》：單核巨噬細胞在心肌損傷與恢復過程中的 “心-腦”軸調(diào)控睡眠

2024年10月30日，來自西奈山伊坎醫(yī)學院的Cameron S. McAlpine團隊，在國際期刊Nature（IF：50.5）發(fā)表了題為“ Myocardial infarction augments sleep to limit cardiac inflammation and damage”的研究性論文。該研究發(fā)現(xiàn)，心肌梗死（MI）發(fā)生后，健康睡眠對心臟損傷與恢復的重要性。研究表明MI發(fā)生后，單核巨噬細胞被招募至腦內(nèi)并在丘腦后外側核（LPN）區(qū)域被重新編程以產(chǎn)生腫瘤壞死因子（TNF），在丘腦LPN中，單核細胞TNF與表達Tnfrsf1α的谷氨酸能神經(jīng)元結合，以增加慢波睡眠質(zhì)量和數(shù)量。TNF 會與腦中的神經(jīng)元結合后，減少交感神經(jīng)活動，增加睡眠，抑制炎癥反應，促進心臟愈合；而睡眠不足則會增加交感神經(jīng)活性，加重炎癥發(fā)生。因此，維持健康睡眠對于心肌梗死患者的恢復至關重要。

研究團隊首先在小鼠模型中通過結扎冠狀動脈左前降支誘導MI，并設置假手術組作為對照。同時，他們還在人類受試者中收集了急性冠脈綜合征（ACS）后的睡眠質(zhì)量和心臟功能數(shù)據(jù)。通過綜合運用電生理記錄、流式細胞術、單細胞RNA測序等技術手段。MI后小鼠的慢波睡眠（SWS）時間顯著增加，且這種增加在MI后持續(xù)至少7天（如下圖）。SWS是深度睡眠階段，對于身體恢復和記憶鞏固至關重要。MI后SWS的增加提示了一種潛在的適應性反應，旨在促進心臟愈合和恢復。MI后小鼠在光照和黑暗周期中的SWS時間變化，MI組小鼠的SWS時間顯著增加，且這種增加在MI后持續(xù)數(shù)天。這一結果直接支持了MI后睡眠增加的觀察。

流式細胞術和多種譜系追蹤手段，心肌梗死引發(fā)了腦中小膠質(zhì)細胞的激活和趨化特征。作者發(fā)現(xiàn)MI會誘導Ly6C^hi單核細胞通過ChP迅速從血液被招募至腦部，主要集中在第三腦室、腦脈絡叢 （ChP） 和下丘腦的特定區(qū)域。人類MI患者的腦組織中也觀察到類似的單核細胞聚集，尤其是在ChP和下丘腦核區(qū)的CD68+和CCR2+單核細胞數(shù)量明顯增加。此外，ChP上皮細胞的緊密連接蛋白表達在MI后下降，暗示ChP可能是單核細胞進入腦部的主要通道。干預腦內(nèi)單核細胞CCR2信號，可以減少單核細胞遷移入腦，并恢復慢波睡眠及節(jié)律性。以上結果表明，心肌梗死后單核細胞被迅速招募至腦內(nèi)，進而增加了慢波睡眠頻率。

作者進一步驗證了腦內(nèi)單核細胞聚集是否影響了MI后的睡眠。結果顯示，MI后注射CCR2拮抗劑減少了腦內(nèi)單核細胞數(shù)量，并恢復了MI小鼠的正常睡眠模式。此外，將MI小鼠的單核細胞注入未受損小鼠的腦脊液中，顯著延長了SWS的持續(xù)時間。因此，MI后小膠質(zhì)細胞激活趨化信號吸引Ly6Chi單核細胞進入腦內(nèi)，聚集在第三腦室及上丘腦旁核等區(qū)域并釋放趨化因子。通過干預腦內(nèi)CCR2信號，研究發(fā)現(xiàn)阻止單核細胞遷移可恢復MI后的睡眠節(jié)律性，這些結果表明，MI后單核細胞的主動聚集促進了SWS的增加，而阻止其遷移則可恢復MI后的睡眠節(jié)律。進一步研究表明，MI后單核細胞通過TNF與丘腦TNFR1神經(jīng)元的互作調(diào)控了睡眠的節(jié)律性。

在心肌梗死后，單核細胞被招募到大腦的特定區(qū)域產(chǎn)生TNF，這些TNF與丘腦外側核中表達TNFR1的谷氨酸能神經(jīng)元相互作用，進而影響睡眠數(shù)量和質(zhì)量。這一過程通過抑制心臟交感神經(jīng)活動，限制心臟巨噬細胞ADRB2依賴性趨化編程和單核細胞的進一步募集，從而抑制心臟炎癥，促進心臟愈合和恢復。具體見如下機制圖(1-6步)。

總之，該研究揭示了MI后單核細胞被募集到大腦以增加睡眠的新機制，以及睡眠在限制心臟炎癥和促進心臟愈合中的重要作用。研究也為心血管疾病與睡眠之間的關系提供了新的科學證據(jù)，強調(diào)了睡眠在心臟健康中的關鍵作用。對于心肌梗死患者，改善睡眠質(zhì)量和延長睡眠時間有助于減少心臟炎癥和損傷，促進恢復。通過理解心肌梗死后通過增強睡眠來限制心臟炎癥和損傷的機制，可以為心肌梗死的治療和管理提供新的思路和方法。

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原始文獻

Huynh, P., Hoffmann, J.D., Gerhardt, T. et al. Myocardial infarction augments sleep to limit cardiac inflammation and damage. Nature 635, 168–177 (2024). doi.org/10.1038/s41586-024-08100-w