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通過(guò)ICOS和4-1BB提高CAR-T的持久性和有效性

來(lái)源:北京義翹神州科技股份有限公司   2025年01月14日 14:45  

  言

隨著CAR-T細(xì)胞療法在腫瘤治療領(lǐng)域的應(yīng)用,其在腫瘤領(lǐng)域的優(yōu)勢(shì)和潛能越來(lái)越受關(guān)注,但不斷深入的研究和應(yīng)用,讓CAR-T細(xì)胞療法的局限性逐漸顯現(xiàn),包括CAR-T細(xì)胞毒性、對(duì)實(shí)體瘤療效有限、抗原逃逸、持久性和有效性有限等。目前主要從CAR分子設(shè)計(jì)、轉(zhuǎn)導(dǎo)方法、選擇細(xì)胞類型等方面進(jìn)行改善,其中,共刺激結(jié)構(gòu)域是克服持久性和有效性有限的重要因素。

 

1共刺激結(jié)構(gòu)域(CD)

嵌合抗原受體CAR的研發(fā),是為了克服TCR在接受MHC呈遞的抗原需要充分共刺激信號(hào)才能激活的限制。CAR主要由胞外結(jié)構(gòu)域、跨膜結(jié)構(gòu)域和胞內(nèi)結(jié)構(gòu)域這三個(gè)功能域構(gòu)成。胞外結(jié)構(gòu)域主要包括抗原識(shí)別結(jié)構(gòu)域(scFv)和鉸鏈區(qū) (Hinge),跨膜結(jié)構(gòu)域?qū)AR的胞外結(jié)構(gòu)域與胞內(nèi)信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)結(jié)構(gòu)域連接,胞內(nèi)結(jié)構(gòu)域由共刺激結(jié)構(gòu)域(co-stimulatory domains,CD)和信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)結(jié)構(gòu)域構(gòu)成。

1.png

CAR分子結(jié)構(gòu)[1]

第-一代CAR-T僅是為了克服MHC限制性,給T細(xì)胞裝上對(duì)應(yīng)的scFv,但缺乏共刺激信號(hào),因此T細(xì)胞往往未老先衰。第二代CAR-T以CD19為靶點(diǎn),4-1BB做共刺激結(jié)構(gòu)域,其衍生的CTL-019療法成為第-一個(gè)批準(zhǔn)上市的CAR-T產(chǎn)品。第三代CAR-T細(xì)胞使用慢病毒作為轉(zhuǎn)染載體,可攜帶更大的基因片段進(jìn)入T細(xì)胞,因此,CAR往往包含兩個(gè)共刺激結(jié)構(gòu)域(如CD28+4-1BB)。第四代CAR-T主要是提供精準(zhǔn)度,減少細(xì)胞毒性,比如添加細(xì)胞因子受體結(jié)構(gòu)。第五代CAR-T為通用型設(shè)計(jì),以期實(shí)現(xiàn)規(guī)?;a(chǎn)和治療。

2.png

CAR-T演變歷程[1]

2 提高CAR-T細(xì)胞持久性和有效性

共刺激結(jié)構(gòu)域?qū)?/span>CAR-T細(xì)胞的持久性和有效性具有重要意義。共刺激結(jié)構(gòu)域通常來(lái)自CD28受體家族(CD28、ICOS)或腫瘤壞死因子受體家族 (4-1BB、OX40、CD27),可協(xié)同共刺激分子和細(xì)胞內(nèi)信號(hào)的雙重活化,使T細(xì)胞持續(xù)增殖并釋放細(xì)胞因子,提高T細(xì)胞的抗腫瘤能力。其中CD28可使T細(xì)胞短時(shí)內(nèi)具有很高殺傷活性,4-1BB傳遞活化信號(hào)更加持久。

ICOS是CD28家族的成員,與CD28具有獨(dú)-特和重疊的功能,協(xié)同調(diào)節(jié)T細(xì)胞分化,CAR結(jié)構(gòu)中ICOS的存在比含有CD28更顯著增加T細(xì)胞的持久性。ICOS加強(qiáng)CD8+T細(xì)胞釋放細(xì)胞因子、體內(nèi)持久性以及CD8+T細(xì)胞介導(dǎo)的抗腫瘤活性,其持久性和殺傷能力在實(shí)體腫瘤模型中得到驗(yàn)證。含有ICOS的CAR重定向T細(xì)胞導(dǎo)致腫瘤特異性產(chǎn)生IL-17的效應(yīng)細(xì)胞持久性加強(qiáng),并保持TH17細(xì)胞的核心分子特征,增加IL-17A產(chǎn)量,減少I(mǎi)L-2分泌。

4-1BB是在免疫系統(tǒng)的多種細(xì)胞上表達(dá)的共刺激受體,在活化的CD4+和CD8+ T細(xì)胞上表達(dá),4-1BBL或激活型4-1BB單抗激活4-1BB可刺激T細(xì)胞和抗原遞呈細(xì)胞增殖并分泌細(xì)胞因子,含有4-1BB的CAR重定向加強(qiáng)了CD8+T細(xì)胞的持久性,提高抗腫瘤活性,4-1BB可能通過(guò)改善CAR-T細(xì)胞衰竭的內(nèi)部緊張性信號(hào)傳導(dǎo)而延長(zhǎng)存活時(shí)間。

在第三代CAR-T細(xì)胞療法中,4-1BB和ICOS是加強(qiáng)持久性和有效性的重要因素。Guedan等人構(gòu)建的多種組合的共刺激結(jié)構(gòu)域CAR分子,結(jié)果發(fā)現(xiàn)ICOSBBz(ICOS+4-1BB)組合具有強(qiáng)大的抗腫瘤療效,在35天內(nèi)導(dǎo)致全部的腫瘤消退,增強(qiáng)CAR-T細(xì)胞在體內(nèi)的增殖,延長(zhǎng)T細(xì)胞在體內(nèi)存活,并在實(shí)體瘤模型中表現(xiàn)出更高的療效。

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含有ICOS和4-1BB的第三代CAR增強(qiáng)抗腫瘤作用和T細(xì)胞持久性[2]

 

義翹神州CAR-T相關(guān)精品

共刺激分子能夠增強(qiáng)CAR-T細(xì)胞治療的持久性和有效性。義翹神州已成功開(kāi)發(fā)共刺激分子和相關(guān)細(xì)胞因子的優(yōu)質(zhì)產(chǎn)品,具有高純度、高活性、高批間穩(wěn)定性、低內(nèi)毒素等特點(diǎn),助力支持CAR-T細(xì)胞的研究和開(kāi)發(fā)。

1. Human ICOS Protein, Cat: 10344-H31H  

具有ICOS配體結(jié)合活性

4.jpg

Immobilized human ICOS ligand (Cat: 11559-H08H) can bind human ICOS protein

2. Human 4-1BB/CD137 Protein, Cat: 10041-H08H  

具有4-1BB配體結(jié)合活性

5.jpg

Immobilized human 4-1BB can bind human 4-1BBL (Cat: 15693-H01H)

 

【參考文獻(xiàn)】

[1] Teresa, et al. Current challenges and emerging opportunities of CAR-T cell therapies. Journal of Controlled Release,2020.

[2] Guedan, et al. Enhancing CAR T cell persistence through ICOS and 4-1BB costimulation. JCI insight, 2018.

[3] Ying Wang, et al. Combined 4-1BB and ICOS co-stimulation improves anti-tumor efficacy and persistence of dual anti-CD19/CD20 chimeric antigen receptor T cells. Cytotherapy, 2021.

[4] Cheuk, Mufti, and Guinn. Role of 4-1BB:4-1BB ligand in cancer immunotherapy. Cancer Gene Therapy, 2004


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