JAK-STAT信號通路全面梳理：成員、調(diào)控機(jī)制、靶向治療……

先講個故事

2024年11月5日，在上海舉辦“紀(jì)念JAK-STAT 30周年慶典和科學(xué)論壇”。四川大學(xué)華西醫(yī)院傅新元教授在開幕致辭中提到：

JAK-STAT信號通路是科學(xué)家發(fā)現(xiàn)的從細(xì)胞膜受體到細(xì)胞核內(nèi)基因表達(dá)的通路。迄今與此通路有關(guān)的科學(xué)論文已超過10萬余篇，對生命科學(xué)和醫(yī)學(xué)的發(fā)展產(chǎn)生了深遠(yuǎn)影響。針對此通路的靶點(diǎn)JAK的藥物研發(fā)直接產(chǎn)生了12個以上FDA等機(jī)構(gòu)批準(zhǔn)的創(chuàng)新藥，累計(jì)銷售額已達(dá)300億美元以上。三十多年來，JAK-STAT通路的發(fā)現(xiàn)和研究，對關(guān)鍵生物學(xué)過程和多種相關(guān)疾病具有重大意義。

傅新元教授在JAK-STAT通路的發(fā)現(xiàn)和轉(zhuǎn)化過程中，做出了開創(chuàng)性貢獻(xiàn)。他在研究干擾素信號通路時，發(fā)現(xiàn)p84/p91和p113基因編碼的蛋白存在SH2結(jié)構(gòu)域，并大膽猜想SH2結(jié)構(gòu)域?qū)⒓?xì)胞外的干擾素信號從被激活的受體傳導(dǎo)進(jìn)入細(xì)胞核。1992年，傅新元以作者的身份將這項(xiàng)新發(fā)現(xiàn)發(fā)表在Cell雜志上。

令人遺憾的是，傅新元和其導(dǎo)師James Darnell都在文章中明確指出存在一個酪氨酸激酶是ISGF-3進(jìn)行磷酸化的關(guān)鍵激酶，但是他們沒有確定這個蛋白激酶。而令人感到驚奇的是，這一關(guān)鍵激酶的鑒定文章，恰好就與傅新元的論文發(fā)表在同一期Cell雜志上。

傅新元還提出了“Transcriptional Activator and Signal Transducer”的概念，Darnell將其演化為“Signal Transducer and Activator of Transcription”，即STAT。p84/p91和p113基因編碼的蛋白被正式命名為STAT1和STAT2。

1993年，JAK-STAT信號通路被Science雜志評為世界重大科學(xué)成就之一，從此一個全新的領(lǐng)域誕生了。

SignalChem Biotech（義翹神州全資子公司）提供涵蓋高活性JAK激酶、STAT蛋白、抑制劑、抗體及底物的產(chǎn)品組合，有力支持JAK-STAT通路研究及藥物開發(fā)。

拼圖一：JAK-STAT信號“全家桶”

JAK-STAT通路始于干擾素（IFN）的研究。上世紀(jì)九十年代，JamesDarnell團(tuán)隊(duì)發(fā)現(xiàn)ISGF-3轉(zhuǎn)錄激活因子，能夠刺激干擾素-α，后來確認(rèn)ISGF-3包含STAT1、STAT2和IRF9，即SATA蛋白家族。幾乎同時，Wilks團(tuán)隊(duì)鑒定出具有特定激酶和假激酶結(jié)構(gòu)域的酪氨酸激酶，即JAK激酶家族。1992年，Velazquez等人發(fā)現(xiàn)TYK2是IFN-α/β信號通路中不可-或缺的蛋白，標(biāo)志著JAKs與STATs之間的聯(lián)系被發(fā)現(xiàn)。Müller等人進(jìn)一步證實(shí)JAK磷酸化STAT實(shí)現(xiàn)信號轉(zhuǎn)導(dǎo)。隨后，對JAK-STAT通路的研究不斷拓展深入。

目前已證實(shí)，JAK-STAT通路是一種進(jìn)化上保守的跨膜信號轉(zhuǎn)導(dǎo)，負(fù)責(zé)將細(xì)胞外的化學(xué)信號轉(zhuǎn)入細(xì)胞內(nèi)部，進(jìn)而傳遞到細(xì)胞核內(nèi)，完成調(diào)控基因轉(zhuǎn)錄水平的目的。JAK-STAT通路“全家?！卑?0多個配體（如干擾素、白介素、生長因子等）、30多個受體、4個Janus激酶JAK以及6個信號轉(zhuǎn)導(dǎo)和轉(zhuǎn)錄激活因子STAT蛋白。

激活JAK-STAT信號通路的細(xì)胞因子及其它蛋白受體（源自文獻(xiàn)：doi: 10.3389/fbioe.2023.1110765）

拼圖二：破解結(jié)構(gòu)迷霧，方得JAK真面目

Janus激酶（JAK）在此信號通路中起著承上啟下的關(guān)鍵銜接作用。JAK家族共有四個成員：JAK1、JAK2、JAK3和TYK2，與細(xì)胞因子受體中的兩個不同保守結(jié)構(gòu)片段Box1和Box2相互作用。JAKs均由7個JAK同源結(jié)構(gòu)域JH構(gòu)成，包括FERM、SH2、假激酶Pseudo-kinase及激酶4種結(jié)構(gòu)域。

前期研究缺乏激活狀態(tài)下的全長JAK蛋白結(jié)構(gòu)信息。直到2021年，科學(xué)家才獲得與細(xì)胞因子受體細(xì)胞內(nèi)結(jié)構(gòu)域結(jié)合的全長JAK13.6 ? 分辨率的冷凍電鏡結(jié)構(gòu)。全長結(jié)構(gòu)有助于揭示受體胞外域二聚化使胞內(nèi)JAK單體進(jìn)入合適位置和完成激活的機(jī)制，以及闡述JAK基因突變導(dǎo)致功能異常的結(jié)構(gòu)基礎(chǔ)。全長結(jié)構(gòu)揭開了假激酶結(jié)構(gòu)域的調(diào)控之謎，為開發(fā)變構(gòu)抑制劑提供全新方向，如針對JAK2 V617F突變的變構(gòu)藥物，有望解決傳統(tǒng)激酶抑制劑的耐藥性問題。

JAK激酶結(jié)構(gòu)（源自文獻(xiàn)：doi: 10.1186/s12943-023-01929-1, doi: 10.1016/j.cell.2022.09.023）

拼圖三：經(jīng)典JAK-STAT通路激活與負(fù)調(diào)控

經(jīng)典JAK-STAT信號通路的激活主要包括以下五步：

1、細(xì)胞因子與受體結(jié)合，引發(fā)受體二聚化；

2、JAK激酶被激活，對受體酪氨酸殘基進(jìn)行磷酸化，形成STAT?？课稽c(diǎn)；

3、在?？课稽c(diǎn)，STAT被JAK磷酸化，并結(jié)合到磷酸化的受體上；

4、進(jìn)一步磷酸化后STSA與受體解離，通過SH2結(jié)構(gòu)域-磷酸酪氨酸相互作用形成同源二聚體或異源二聚體；

5、STAT二聚體進(jìn)入細(xì)胞核，并結(jié)合到特定的DNA序列，調(diào)控下游基因的轉(zhuǎn)錄，引發(fā)細(xì)胞的生物學(xué)效應(yīng)，如炎癥反應(yīng)、細(xì)胞增殖、免疫調(diào)控等。

JAK-STAT通路激活與負(fù)調(diào)控機(jī)制（源自文獻(xiàn)：doi: 10.1186/s12943-023-01929-1）

JAK-STAT信號通路的激活受到許多調(diào)節(jié)因子抑制，主要有：細(xì)胞因子信號傳導(dǎo)抑制劑CIS/SOCS、激活STAT的蛋白抑制劑PIAS及蛋白酪氨酸磷酸酶PTP。

JAK-STAT通路負(fù)調(diào)控主要蛋白家族：

CIS/SOCS家族是JAK-STAT通路主要的負(fù)調(diào)控蛋白，包括CIS和SOCS1-7。這些蛋白在STAT二聚體進(jìn)入細(xì)胞核后被誘導(dǎo)表達(dá)，通過多種方式抑制JAK-STAT通路。比如SOCS蛋白通過其SH2機(jī)構(gòu)域和受體上的磷酸酪氨酸殘基結(jié)合，阻止STAT蛋白的招募。SOCS還可直接與JAK或其受體結(jié)合，抑制JAK的激酶活性。SOCS蛋白的C端SOCS盒結(jié)構(gòu)域能夠與延伸蛋白B/C復(fù)合物相互作用，并與cullin5結(jié)合，形成E3泛素連接酶復(fù)合物，阻斷信號轉(zhuǎn)導(dǎo)。

PIAS家族主要與STAT二聚體相互作用，抑制STAT與DNA結(jié)合，從而阻斷JAK-STAT信號轉(zhuǎn)導(dǎo)。PIAS家族成員由PIAS1-4及4種剪接變體構(gòu)成。PIAS1和PIAS3通過阻斷STAT與DNA的結(jié)合活性來阻斷信號轉(zhuǎn)導(dǎo)。PIAS家族作為SUMO E3連接酶，調(diào)控STAT蛋白的活性和穩(wěn)定性。PIAS蛋白還通過募集共抑制分子和組蛋白脫乙酰酶、螯合轉(zhuǎn)錄因子等機(jī)制阻止STAT與DNA結(jié)合。PIAS蛋白缺失導(dǎo)致JAK-STAT信號活性升高，促進(jìn)血液腫瘤的形成。

PTPs通過其SH結(jié)構(gòu)域與信號分子、活化的受體以及JAK激酶結(jié)合，促使底物去磷酸化，從而抑制JAK/STAT信號傳導(dǎo)。如SHP-1可與IFN-α受體結(jié)合，SHP-2負(fù)調(diào)節(jié)IFN對STAT過度激活的細(xì)胞毒性作用，促進(jìn)細(xì)胞生長，但其在JAK-STAT信號通路中的具體作用尚待深入研究。

拼圖四：多通路串聯(lián)調(diào)控生命活動

JAK-STAT信號通路各成員間與其他信號通路的相互串?dāng)_更加復(fù)雜，發(fā)生在多個層面，構(gòu)織成一個“麻團(tuán)”。這些串?dāng)_涉及受體、JAK、STAT和基因轉(zhuǎn)錄等多種分子，相關(guān)通路有TGF-β、MAPK、Notch、PI3K/AKT/mTOR、NF-κB等。這些信號通路對調(diào)控多能性、細(xì)胞分化、免疫反應(yīng)、血管生成及腫瘤發(fā)展等至關(guān)重要。

不同信號蛋白激活多種JAK-STAT相關(guān)通路（源自文獻(xiàn)：doi: 10.3389/fbioe.2023.1110765）

拼圖五：JAK-STAT通路與免疫調(diào)節(jié)

多種細(xì)胞因子與JAK-STAT信號通路相互作用，在免疫細(xì)胞分化、發(fā)育中發(fā)揮重要作用。干擾素IFN和白介素IL-12通過STAT1和STAT4驅(qū)動T-bet基因表達(dá)，調(diào)控Th1細(xì)胞分化。IL-4通過STAT6上調(diào)GATA3基因表達(dá)，進(jìn)而激活Th2細(xì)胞分化。IL-6和TGF在Th17細(xì)胞分化中發(fā)揮重要作用。

不同細(xì)胞因子刺激JAK-STAT信號通路在免疫調(diào)節(jié)過程中發(fā)揮復(fù)雜的功能。如干擾素觸發(fā)STAT信號，識別癌細(xì)胞，IL-6-STAT3信號觸發(fā)免疫逃逸。JAK-STAT信號通路通過響應(yīng)IL-2、IL-15、IFN等，誘導(dǎo)NK細(xì)胞活化，驅(qū)動抗腫瘤免疫監(jiān)視。JAK-STAT信號通路與多種自身免疫性疾病的發(fā)病機(jī)制相關(guān)，如IL-6誘導(dǎo)STAT3磷酸化，上調(diào)Th17細(xì)胞的分化，從而促進(jìn)類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎的發(fā)展。

JAK-STAT信號通路與免疫調(diào)節(jié)（源自文獻(xiàn)：doi: 10.1038/s41392-023-01468-7）

拼圖六：靶向治療的“三頭六臂”

JAK-STAT信號通路已成為癌癥和自身免疫性疾病藥物開發(fā)的重要靶點(diǎn)。在癌癥治療中，靶向JAK-STAT通路，可以抑制腫瘤生長、轉(zhuǎn)移、血管生成，在自身免疫性疾病中，它們可以減輕炎癥和免疫細(xì)胞的異?；罨?。根據(jù)其影響信號傳導(dǎo)過程的作用機(jī)制，主要有細(xì)胞因子或受體抗體、JAK抑制劑、STAT抑制劑等3類，其它如多肽抑制劑、寡核苷酸、小干擾RNA等。

如前文所述，大多數(shù)細(xì)胞因子參與了JAK-STAT信號通路，因此靶向特定細(xì)胞因子或其受體，阻斷其與JAK-STAT通路的相互作用，抑制相關(guān)信號傳導(dǎo)，已用于多種疾病的治療干預(yù)措施。種類有工程重組細(xì)胞因子、細(xì)胞因子或受體抗體，目前有一種新型藥物正在開發(fā)中，可提高細(xì)胞因子“有效載荷”，即細(xì)胞因子-抗體融合物。

靶向JAK-STAT通路治療策略（源自文獻(xiàn)：doi: 10.1038/s41392-021-00791-1）

拼圖七：潛力無限的JAK抑制劑

JAK抑制劑是這類藥物中較為矚目的。目前，已有10多款JAK小分子抑制劑獲批上市，用于治療骨髓增生性疾病、移植抗宿主病、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、銀屑病關(guān)節(jié)炎、炎癥性腸病等。JAK抑制劑主要通過兩種機(jī)制達(dá)到治療效果。一是產(chǎn)生免疫抑制，減少由JAK-STAT通路介導(dǎo)的血清中促炎細(xì)胞因子的表達(dá)；二是識別并抑制JAK突變體的表達(dá)。

獲批上市的JAK抑制劑功能（源自文獻(xiàn)：doi: 10.1038/s41584-024-01153-1）

JAK抑制劑存在相似的不良反應(yīng)，如感染、血脂異常、血細(xì)胞減少等。研究發(fā)現(xiàn)，不良反應(yīng)與特定細(xì)胞因子相關(guān)。選擇性JAK抑制劑的開發(fā)，干擾較少細(xì)胞因子的功能，能夠增加特異性，減少不良反應(yīng)。為減少不良反應(yīng)以及提高JAK抑制劑的療效，研究人員正在開發(fā)選擇性更高的JAK抑制劑。未來可能會開發(fā)出根據(jù)疾病或疾病的某一階段及相關(guān)的細(xì)胞因子，精準(zhǔn)的定制治療和聯(lián)合治療。

義翹神州精選試劑

義翹神州全資子公司SignalChem Biotech提供涵蓋高活性JAK激酶、STAT蛋白、抑制劑、抗體及底物的產(chǎn)品組合。義翹神州深耕細(xì)胞因子15年，成功開發(fā)250個分子、900多種重組細(xì)胞因子產(chǎn)品，涵蓋干擾素、白介素、生長因子、趨化因子等。除了研究級細(xì)胞因子，還開發(fā)一系列質(zhì)量更加穩(wěn)定可靠的GMP級細(xì)胞因子，全力支持JAK-STAT通路研究及藥物開發(fā)。

免責(zé)聲明：義翹神州內(nèi)容團(tuán)隊(duì)僅是分享和解讀公開的研究論文及其發(fā)現(xiàn)，專注于介紹生物醫(yī)藥研究新進(jìn)展。本文僅作信息交流用，文中觀點(diǎn)不代表義翹神州立場。隨著對疾病機(jī)制研究的深入，新的實(shí)驗(yàn)結(jié)果或結(jié)論可能會修改文中的描述，還請大家理解。

本文不屬于治療方案推薦，如需獲得治療方案指導(dǎo)，請前往正規(guī)醫(yī)院就診。本司產(chǎn)品目前僅可用于科學(xué)研究，不可用于臨床治療。

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