青島盛瀚色譜技術(shù)有限公司
行業(yè)應(yīng)用 | 離子色譜在原料藥及其相關(guān)制劑中的應(yīng)用（2）
檢測樣品：中藥材 達肝素鈉 硫酸軟骨素 伊班膦酸鈉
檢測項目：二氧化硫 亞硝酸根 硫酸根離子
方案概述：原料藥，指用于生產(chǎn)各類制劑的原料，是制劑中的有效成份，由化學(xué)合成、植物提取或者生物技術(shù)所制備的各種用來作為藥用的粉末、結(jié)晶、浸膏等。原料只有加工成藥物制劑，才能成為供臨床使用的藥物，因此原料藥質(zhì)量好壞決定制劑質(zhì)量的好壞。
為此，盛瀚科研人員圍繞“離子色譜在制藥行業(yè)中的應(yīng)用”進行了一系列實驗測定，希望制藥行業(yè)或行業(yè)外的工作人員對離子色譜的應(yīng)用有更多參考和了解。
·離子色譜在原料藥及其相關(guān)制劑中的應(yīng)用
原料藥，指用于生產(chǎn)各類制劑的原料，是制劑中的有效成份，由化學(xué)合成、植物提取或者生物技術(shù)所制備的各種用來作為藥用的粉末、結(jié)晶、浸膏等。原料只有加工成藥物制劑，才能成為供臨床使用的藥物，因此原料藥質(zhì)量好壞決定制劑質(zhì)量的好壞。
世界各國對于其廣泛應(yīng)用的原料藥及其相關(guān)制劑都制定了嚴(yán)格的國家藥典標(biāo)準(zhǔn)和質(zhì)量控制方法，以加強藥物中有毒成分的控制，加強對藥物雜質(zhì)的定性定量研究，進一步完善藥物與有效性相關(guān)的質(zhì)量控制要求。
4.中藥材中二氧化硫的測定
硫磺熏蒸或浸泡是中藥材、飲片的傳統(tǒng)養(yǎng)護方法，它能使中藥材、飲片外觀光鮮，即使水分嚴(yán)重超標(biāo)也不會霉變。但這種加工方法會導(dǎo)致中藥材原藥殘留大量的二氧化硫，對人體健康有一定的影響。2020版藥典規(guī)定了酸堿滴定法、氣相色譜法、離子色譜法用于檢測中藥材中二氧化硫。其中離子色譜法需使用水蒸氣蒸餾法提取中藥材中二氧化硫，將其轉(zhuǎn)化為亞硫酸根，進一步被雙氧水氧化為硫酸根后進行分析測定。
l 分析柱：SH-G-1+SH-AC-4
l 流動相：2.0 mM Na2CO3+8.0 mM NaHCO3
l 流速：1.3 mL/min
l 柱溫：35℃
l 抑制器：SHY-A-6
l 進樣體積：25 μL
l 前處理：稱取5~10 g供試品粗粉（準(zhǔn)確記錄質(zhì)量，精確至0.0001 g），置于水蒸氣蒸餾裝置蒸餾，吸收液過0.22 μm濾膜進樣分析。
圖1 中藥材中二氧化硫(SO42-)譜圖
5. 達肝素鈉中亞硝酸根和硫酸根離子的測定
達肝素鈉為豬黏膜的低分量肝素鈉，平均分子量4000～6000，為新一代抗血栓形成藥，具有明顯的抗血栓形成功能，尤其抗凝血第Ⅹa因子的功能很強，但抗凝作用微弱，抗凝血酶作用極微弱。達肝素鈉是由普通肝素解聚或經(jīng)酶作用而獲得，具有普通肝素所不具備的優(yōu)點。近年的研究結(jié)果表明，其療效高于普通肝素，具有使用方便，相對安全等優(yōu)點，可在院外使用。達肝素鈉常存在游離的亞硝酸根和硫酸根離子，可用離子色譜法進行定性定量分析。
（1）達肝素鈉中亞硝酸根離子
l 分析柱：SH-G-1+SH-AC-3
l 流動相：166 mM NaAc（磷酸調(diào)節(jié)pH至4.3）
l 流速：1.0 mL/min
l 柱溫：室溫
l 檢測方式：直流安培法
l 施加電壓：1.0 V
l 進樣體積：100 μL
l 前處理：準(zhǔn)確稱取固體樣品80 mg，加純凈水定容至10 mL，過0.22 μm濾膜進樣分析。
圖1 達肝素鈉中亞硝酸根離子譜圖
（2）達肝素鈉中硫酸根離子
l 分析柱：SH-G-1+SH-AC-3
l 流動相：2.0 mM Na2CO3+8.0 mM NaHCO3
l 流速：1.0 mL/min
l 柱溫：35℃
l 抑制器：SHY-A-6
l 進樣體積：25 μL
圖2 達肝素鈉中硫酸根離子譜圖
6. 硫酸軟骨素中硫酸根離子的測定
硫酸軟骨素（CS），是共價連接在蛋白質(zhì)上形成蛋白聚糖的一類糖胺聚糖。在醫(yī)學(xué)上主要是作為治療關(guān)節(jié)疾病的藥品，與氨基葡萄糖配合使用，具有止痛，促進軟骨再生的功效，可以從*關(guān)節(jié)問題。硫酸軟骨素廣泛分布于動物組織的細胞外基質(zhì)和細胞表面，糖鏈由交替的葡萄糖醛酸和N-乙酰半乳糖胺聚合而成，通過一個似糖鏈接區(qū)連接到核心蛋白的絲氨酸殘基上。雖然多糖的主鏈結(jié)構(gòu)并不復(fù)雜，但硫酸化程度、硫酸基多少是決定其活性大小的極為重要的指標(biāo)。因此檢測硫酸軟骨素中硫酸根離子的含量，對于活性研究和臨床應(yīng)用重要的意義。
l 分析柱：SH-G-1+SH-AC-4
l 流動相：2.0 mM Na2CO3+8.0 mM NaHCO3
l 流速：1.3 mL/min
l 柱溫：35℃
l 抑制器：SHY-A-6
l 進樣體積：25 μL
l 前處理：樣品過0.22 μm一次性針頭過濾器進樣分析。
圖1 硫酸軟骨素中硫酸根離子譜圖
7. 伊班膦酸鈉中亞磷酸根和磷酸根離子的測定
伊班膦酸鈉（IB），化學(xué)名稱為1-羥基-3-(N-甲基-N-戊胺基)亞丙基雙膦酸單鈉鹽一水合物。IB屬于第三代雙膦酸類藥物，用于治療惡性腫瘤骨轉(zhuǎn)移、預(yù)防骨轉(zhuǎn)移及乳腺癌骨轉(zhuǎn)移后骨骼事件的發(fā)生，并可預(yù)防和治療骨質(zhì)疏松癥，是目前適應(yīng)癥*的雙膦酸鹽藥物，具有高效、低毒和使用方便等優(yōu)點。
隨著IB臨床應(yīng)用的增多，有必要建立便捷、靈敏的檢測方法，為藥品質(zhì)量檢測提供技術(shù)支持。磷酸根和亞磷酸根作為伊班膦酸鈉注射液中的有關(guān)物質(zhì)，分析方法主要有容量分析法、分光光度法、高效液相色譜-示差折光檢測法、離子色譜法等。通常情況下，容量分析和分光光度法易受制劑中輔料干擾，現(xiàn)已較少應(yīng)用；示差折光檢測法對離子態(tài)物質(zhì)靈敏度低，受流動相組成的波動影響較大，不適合梯度洗脫；離子色譜法因其準(zhǔn)確、快速、選擇性好，可同時分離多組分物質(zhì)等優(yōu)點被廣泛應(yīng)用。
l 分析柱：Ion Pac AG11-HC+AS11-HC
l 流動相：KOH梯度洗脫
0-5 min，16 mM KOH；
5-7 min，16-25 mM KOH；
7-17 min，25 mM KOH；
17-20 min，25-45 mM KOH；
20-23 min，45 mM KOH；
23.1-28 min，25 mM KOH；
28.1-39 min，16 mM KOH。
l 流速：1.0 mL/min
l 柱溫：35℃
l 抑制器：SHY-A-6
l 進樣體積：20 μL
l 前處理：
儲備液：分別準(zhǔn)確稱取0.1048 g亞磷酸、0.1123 g伊班膦酸鈉，加超純水稀釋定容至100 mL，配制得PO33-、伊班膦酸1000 mg/L儲備液。
供試品：取伊班膦酸注射液5 mL，稀釋定容至10 mL。
對照品：分別取100 μL PO33-、250 μL PO43-、500μL伊班膦酸儲備液(1000 mg/L)，用超純水稀釋定容至100 mL，配制得1 mg/L PO33-、2.5 mg/L PO43-、5 mg/L伊班膦酸對照品溶液。
圖1 對照品譜圖
圖2 供試品譜圖
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