島津企業(yè)管理（中國）有限公司
HS-GC-MS 檢測原料藥厄貝沙坦中 N- 亞硝基二甲胺和 N- 亞硝基二乙胺
檢測樣品：原料藥
檢測項目：含量測定
方案概述：本文利用島津公司GCMS-QP2020NX氣相色譜-質(zhì)譜聯(lián)用儀結(jié)合HS-20頂空進樣器，建立了原料藥厄貝沙坦中N-亞硝基二甲胺和N-亞硝基二乙胺的同時測定方法。
根據(jù)世界衛(wèi)生組織癌癥研究機構(gòu)致癌物清單 [1]，N- 亞 硝 胺 二 甲 胺（N-Nitrosodimethylamine, NDMA）和 N- 亞硝胺二乙胺（N-Nitrosodiethylamine, NDEA）均屬于 2A 類致癌物質(zhì)，在 ICH M7 指南中明確該類化合物具有較高致癌性，對實驗動物致癌性證據(jù)充分。
2018 年 7 月，歐盟藥品管理局報道在其對浙江某企業(yè)含有纈沙坦原料藥的藥物抽查匯總發(fā)現(xiàn)了雜質(zhì) NDMA，其平均含量達 66.5ppm，超過歐盟標準 0.3ppm。[2] 隨后已有包括美國，加拿大，挪威，德國等 22 個國家召回共 2300 批該企業(yè)的含有沙坦類原料藥的降壓藥。
相關(guān)藥企沙坦原料藥中的 NDMA 經(jīng)推斷疑似來源于藥物合成過程中使用的溶劑 N,N- 二甲基甲酰胺（DMF）與亞硝酸鈉在酸性條件下反應(yīng)產(chǎn)生的微量副產(chǎn)物，即 NDMA。由于通用工藝原因，厄貝沙坦和氯沙坦等沙坦類藥物中也相繼發(fā)現(xiàn)了 NDMA 和 NDEA 雜質(zhì)的存在。
為確保藥物產(chǎn)品質(zhì)量，控制潛在風(fēng)險，很多制藥公司已經(jīng)將 NDMA 和 NDEA 納入沙坦類原料藥內(nèi)控質(zhì)量標準中。
本文參考現(xiàn)行《中國藥典》纈沙坦國家標準修訂稿公示（第二次）中 N- 亞硝基二甲胺和 N- 亞硝基二乙胺檢查法和美國 FDA 直接進樣方法（Combined direct injection N-Nitrosodimethylamine (NDMA) and N-Nitrosodiethylamine (NDEA) impurity assay by GC/MS）和 頂 空 進 樣 方 法（Combined N-Nitrosodimetylamine (NDMA) and N-Nitrosodiethylamine (NDEA) impurity assay by GC/MS-Headspace），建立了厄貝沙坦中 N- 亞硝基二甲胺和 N- 亞硝基二乙胺的檢測方法。本方法檢出限低，重現(xiàn)性好，頂空進樣可明顯降低高濃度樣品直接進樣對色譜氣化室的污染，可
以為沙坦類原料藥中基因毒性雜質(zhì)的檢測提供參考。
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