文獻(xiàn)分享|王紅艷/魏斌合作發(fā)現(xiàn)天然免疫細(xì)胞抗病毒新機(jī)制，為新型潛在藥物提供靶點(diǎn)

病毒感染人體如同外星體入侵我們的家園地球，地球如何加強(qiáng)“防御"和“jun隊(duì)建設(shè)"來保護(hù)人類的家園，一直是科學(xué)家和大眾關(guān)心的重要問題。在病毒或細(xì)菌感染下，宿主細(xì)胞能通過多種有效途徑參與抗感染。其中，病毒感染能誘導(dǎo)宿主細(xì)胞改變膽固醇代謝酶和代謝產(chǎn)物的表達(dá)，而膽固醇代謝也能調(diào)控宿主細(xì)胞抗病毒反應(yīng)。

2019年12月24日，中國(guó)科學(xué)院分子細(xì)胞科學(xué)創(chuàng)新中心（生物化學(xué)與細(xì)胞生物學(xué)研究所，簡(jiǎn)稱“分子細(xì)胞中心"）王紅艷研究員團(tuán)隊(duì)與上海大學(xué)（原中科院武漢病毒所）魏濱教授實(shí)驗(yàn)室合作在Immunity雜志（IF21.522）上發(fā)表了的研究成果：Targeting 7-dehydrocholesterol reductase integrates cholesterol metabolism and IRF3 activation to eliminate infection，這項(xiàng)研究揭示膽固醇中間代謝產(chǎn)物7-DHC和靶向DHCR7的抑制劑均能發(fā)揮抗多種病毒感染的功能，這將有助于開發(fā)抵御新發(fā)或重癥病毒感染的新策略。

為了找到參與機(jī)體抗病毒感染的膽固醇代謝酶或相應(yīng)的天然產(chǎn)物，他們利用乙肝病毒感染肝癌病人樣本、多種類型病毒感染的小鼠肝組織或巨噬細(xì)胞進(jìn)行篩選，發(fā)現(xiàn)不論應(yīng)對(duì)DNA病毒，還是RNA病毒的感染，7脫氫膽固醇還原酶（DHCR7）的表達(dá)量均顯著降低。DHCR7是將7-脫氫膽固醇（7-DHC）轉(zhuǎn)化成膽固醇的關(guān)鍵酶，DHCR7突變的病人表現(xiàn)智力發(fā)育障礙，但是并不清楚DHCR7如何調(diào)控先天免疫抗病毒感染的功能。

通過構(gòu)建條件性敲除DHCR7的小鼠、敲減或敲除DHCR7的巨噬細(xì)胞、利用小分子抑制劑阻斷DHCR7的酶活等策略，都能顯著增強(qiáng)病毒感染介導(dǎo)的IFNβ產(chǎn)生。并且，病毒感染的肝臟組織、DHCR7缺失或其抑制子處理的巨噬細(xì)胞升高7-DHC的含量，外加天然產(chǎn)物7-DHC也能促進(jìn)巨噬細(xì)胞抗感染的功能。

有意思的是，用于治療乳腺癌的化療藥物他莫昔芬（Tamoxifen）曾被FDA批準(zhǔn)能抑制DHCR7酶活，本研究發(fā)現(xiàn)他莫昔芬具有抑制水皰性口炎病毒（VSV）和寨卡病毒（ZIKV）感染的新功能。利用DHCR7抑制劑AY9944處理小鼠，血清中7-DHC含量顯著升高，保護(hù)小鼠抵抗致死劑量VSV和流感病毒（H1N1）的感染。

進(jìn)一步的機(jī)制探索發(fā)現(xiàn)：靜息期的巨噬細(xì)胞表達(dá)很低水平的AKT3，病毒感染促進(jìn)AKT3的表達(dá)，而代謝產(chǎn)物7-DHC能促進(jìn)PI3K-AKT3的活化。此外，作為蛋白激酶的AKT3直接結(jié)合IRF3，增強(qiáng)IRF3在絲氨酸385位的磷酸化，進(jìn)而促進(jìn)IRF3二聚體形成和向細(xì)胞核內(nèi)轉(zhuǎn)移，終增強(qiáng)IFNβ產(chǎn)生。敲除AKT3的小鼠顯著降低IFNβ的產(chǎn)生，升高病毒載量，導(dǎo)致更多小鼠死亡。

研究的模型示意圖

綜上所述，靶向膽固醇代謝通路中的7-脫氫膽固醇還原酶（DHCR7）能導(dǎo)致上游產(chǎn)物7脫氫膽固醇積累，通過活化AKT3和IRF3，提高IFNβ和抗病毒功能。這項(xiàng)研究不僅為抵御新發(fā)或高致病性病毒的感染提供了新型藥物靶點(diǎn)，也為膽固醇代謝重編程調(diào)控天然免疫提供了新見解。

通訊作者：王紅艷研究員（中國(guó)科學(xué)院分子細(xì)胞科學(xué)創(chuàng)新中心）和魏濱教授（上海大學(xué)）

第—作者：肖俊和李偉蕓（中國(guó)科學(xué)院分子細(xì)胞科學(xué)創(chuàng)新中心）

小翊感到很榮幸的是該研究成果選擇了我們翊圣的定量產(chǎn)品（Yeasen，CAT#11201，Hieff^® qPCR SYBR^® Green Master Mix）進(jìn)行相關(guān)基因的qRT-PCR分析。

以下截圖來自文章：

翊圣的定量產(chǎn)品還榮登過這些高分雜志（部分）

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文章摘自：中國(guó)科學(xué)院分子細(xì)胞科學(xué)創(chuàng)新中心