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造血幫手-集落刺激因子
集落刺激因子是一組在體內(nèi)外均可選擇性刺激造血祖細(xì)胞增殖，分化形成某一譜系細(xì)胞集落的細(xì)胞因子，命名為集落刺激因子（CSF）。廣義上，凡是刺激造血的細(xì)胞因子都可統(tǒng)稱為CSF。
一．集落刺激因子的分類
造血細(xì)胞集落刺激因子(CSF)的研究進(jìn)展迅速,已經(jīng)發(fā)現(xiàn)了許多種CSF,它們都是糖蛋白,根據(jù)其對造血祖細(xì)胞克隆增殖的作用不同而命名。
表1：集落刺激因子的分類表
分類 | 細(xì)胞因子 | 受體 | 產(chǎn)生細(xì)胞 | 效應(yīng) |
多能集落刺激因子 | multi-CSF,IL-3 | IL-3R | 活化的T細(xì)胞 | 刺激造血干細(xì)胞增殖，促進(jìn)肥大細(xì)胞，嗜酸、嗜堿粒細(xì)胞增殖分化 |
粒細(xì)胞和巨噬細(xì)胞CSF | GM-CSF | GM-CSFR | 活化的T細(xì)胞，巨噬細(xì)胞，纖維母細(xì)胞等 | 刺激粒細(xì)胞，巨噬細(xì)胞集落形成刺激粒細(xì)胞功能 |
粒細(xì)胞CSF | G-CSF | G-CSFR | 纖維母細(xì)胞，骨髓基質(zhì)細(xì)胞，膀胱癌細(xì)胞株等 | 刺激粒細(xì)胞集落，刺激粒細(xì)胞功能 |
巨噬細(xì)胞CSF | M-CSF | M-CSFR | 巨噬細(xì)胞 | 刺激巨噬細(xì)胞集落、刺激粒細(xì)胞功能，降低血膽固醇 |
干細(xì)胞因子 | SCF | SCFR | 纖維母細(xì)胞，骨髓和胸腺的基質(zhì)細(xì)胞 | 刺激髓系、紅系、巨核系及淋巴系造血祖細(xì)胞 |
紅細(xì)胞生成素 | EPO | EPOR | 腎細(xì)胞 | 刺激紅系造血祖細(xì)胞 |
血小板生成素 | TPO | c-Mpl | 平滑肌細(xì)胞，內(nèi)皮細(xì)胞 | 刺激骨髓巨核細(xì)胞分化成熟為血小板 |
白血病抑制因子 | LIF | LIFRβ, gp130 | 基質(zhì)細(xì)胞、單核細(xì)胞 | 促進(jìn)某些白血病細(xì)胞株的分化促進(jìn)胚胎干(ES)細(xì)胞的增殖，抑制ES細(xì)胞的分化 |
二．集落刺激因子的作用
集落刺激因子能與造血干細(xì)胞表面的受體蛋白結(jié)合，激活細(xì)胞內(nèi)信號通路，然后促進(jìn)特定種類的血細(xì)胞（通常是白細(xì)胞，如中性粒細(xì)胞）的產(chǎn)生，以應(yīng)對感染等。集落刺激因子在血液中循環(huán)，起到激素的作用，也會在局部分泌。
圖1：集落刺激因子與細(xì)胞效應(yīng)示意圖
集落刺激因子對不同發(fā)育階段的造血干細(xì)胞起促增殖分化的作用；此外，也作用于多種成熟的細(xì)胞，促進(jìn)其功能具有多相性的作用。其作用依據(jù)分類簡述如下：
1.多重集落刺激因子：
1981年Ihle等發(fā)現(xiàn)ConA刺激小鼠脾細(xì)胞的培養(yǎng)上清中含有一種因子,能提高裸鼠脾臟淋巴細(xì)胞成熟其標(biāo)志物20-α-羥固醇?xì)渌彡栃月?稱為白細(xì)胞介素3(IL-3),因其功能可刺激多功能干細(xì)胞和多種祖細(xì)胞的增殖與分化，又稱為多重集落刺激因子。
IL-3其生物活性為刺激皮膚上皮細(xì)胞、CD4-CD8-TCRαβ細(xì)胞、肥大細(xì)胞、嗜堿性粒細(xì)胞的增殖,阻止肥大細(xì)胞發(fā)生程序性細(xì)胞死亡等。
2.粒細(xì)胞集落刺激因子：
粒細(xì)胞集落刺激因子（G-CSF）是一種糖蛋白,含有174個氨基酸,分子量約為20000。主要由內(nèi)毒素、TNF-α和IFN-γ可活化單核細(xì)胞和巨噬細(xì)胞產(chǎn)生。人和小鼠G-CSF在氨基酸水平上有73%同源性,并具有相互交叉的生物學(xué)活性。
G-CSF主要作用于中性粒細(xì)胞系造血細(xì)胞的增殖、分化和活化。在體外刺激骨髓造血細(xì)胞的中性粒細(xì)胞前體,使之分化增殖形成成熟的粒細(xì)胞集落,又可提高中性粒細(xì)胞的吞噬能力,促進(jìn)超氧化物的產(chǎn)生和堿性磷酸酶的合成。
3.巨噬細(xì)胞集落刺激因子：
巨噬細(xì)胞集落刺激因子為M-CSF,又稱為集落刺激因子-1（CSF-1）。最初發(fā)現(xiàn)于血清、尿或其它體液中,能刺激骨髓造血細(xì)胞巨噬細(xì)胞集落的形成。
M-CSF生活功能與破骨細(xì)胞的分化與調(diào)節(jié)，單核細(xì)胞的增殖，分化及維持活性有重要作用。
4.粒細(xì)胞-巨噬細(xì)胞集落刺激因子：
一種能刺激粒細(xì)胞和巨噬細(xì)胞形成集落的因子,稱為粒細(xì)胞-巨噬細(xì)胞集落刺激因子，又名集落刺激因子2（CSF2），是單體糖蛋白。不同于粒細(xì)胞集落刺激因子，它特別促進(jìn)嗜中性粒細(xì)胞的增殖和成熟，GM-CSF影響更多的細(xì)胞類型，特別是巨噬細(xì)胞和嗜酸性粒細(xì)胞。
GM-CSF的生物活性有骨髓譜系細(xì)胞的骨髓產(chǎn)生和分化，肺泡巨噬細(xì)胞的發(fā)育，中性粒細(xì)胞的激活和血管生成等作用。
5.干細(xì)胞因子：
干細(xì)胞因子(SCF)又稱為肥大細(xì)胞生長因子（MGF）。SCF在小鼠MGF基因位于第10號染色體Steel位點(diǎn)編碼可稱為Steel因子（SLF）,因?yàn)槭荂-kit的配體,也稱之造血生長因子KL。
SCF生物學(xué)作用可促進(jìn)IL-3依賴的早期造血前體細(xì)胞的增殖和分化，促進(jìn)黑素母細(xì)胞和肥大細(xì)胞增殖。
6.紅細(xì)胞生成素：
紅細(xì)胞生成素（EPO）也稱促紅細(xì)胞生成素，是一種刺激紅細(xì)胞產(chǎn)生的內(nèi)源性糖蛋白，是由腎小管周圍間質(zhì)細(xì)胞及肝臟分泌的類激素樣物質(zhì)，在紅細(xì)胞分化成熟中具有重要調(diào)節(jié)作用。
EPO生物學(xué)功能為與各EPO-R受體結(jié)合，保護(hù)器官，除調(diào)節(jié)紅細(xì)胞生成增加組織供養(yǎng)外，在抗凋亡，抗炎和促血管生成種又一定作用。
7.其他集落刺激因子
有在纖維母細(xì)胞，骨髓基質(zhì)細(xì)胞生成的IL-7，可促進(jìn)淋巴細(xì)胞的生長和分化，能刺激髓樣前體細(xì)胞和巨核細(xì)胞產(chǎn)生集落形成單位和血小板。有Flt3 Ligand，一種早期造血生長因子,可刺激原始造血干細(xì)胞的增殖和分化。另外還涉及一些造血負(fù)向調(diào)控的細(xì)胞因子，如：轉(zhuǎn)化生長因子-β（TGF-β），腫瘤壞死因子（TNF-α、TNF-β），干擾素和趨化因子等。
圖片來源于文獻(xiàn)：New agents in HSC mobilization
圖2：骨髓微環(huán)境下造血干細(xì)胞與集落因子作用示意圖
三．集落刺激因子應(yīng)用前景
我國抗腫瘤藥物市場以17%的速度發(fā)展，癌癥發(fā)病率處于不斷增上升趨勢,我國已有20多家企業(yè)生產(chǎn)重組粒細(xì)胞集落刺激因子，其中重組人源G-CSF是被醫(yī)藥界*為是基因工程藥物中*有使用價(jià)值的三個藥品之一。由于生物工程技術(shù)的進(jìn)步發(fā)展，各類集落刺激因子相關(guān)的藥物與疾病的研究已經(jīng)或是正在臨床階段，其所需的細(xì)胞因子重組產(chǎn)品發(fā)揮重要作用，以期在腫瘤，造血，白細(xì)胞等各機(jī)制下順利進(jìn)行治療和研究的突破。
表2：集落刺激因子藥品市場信息
時(shí)間 | 公司 | 藥品信息 | 適應(yīng)癥 |
1991年 | Amgen公司 | Neupogen（G-CSF），F(xiàn)DA上市批準(zhǔn),后對粒細(xì)胞集落刺激因子進(jìn)行聚乙二醇修飾，因療效更佳于2002年FDA上市 | 自身骨髓移植，化療導(dǎo)致的粒細(xì)胞減少癥，AIDS等 |
1994年 | 日本株式 | 來格司亭（G-CSF） | |
1999年 | 齊魯制藥 | 瑞白（G-CSF）,2015年長效優(yōu)化新瑞白并NMPA批準(zhǔn)上市 | |
2001年 | 石藥集團(tuán) | 津優(yōu)力（G-CSF），2011年CFDA批準(zhǔn)上市，2017年納入國家醫(yī)保 | |
2018年 | 恒瑞醫(yī)藥 | 艾多(G-CSF),2018年5月NMPA批準(zhǔn)上市 | |
2018年 | 諾華腫瘤 | 艾曲泊帕乙醇胺片，中國上市非肽類口服血小板生成素受體激動劑(TPO-RA) | 原發(fā)免疫性血小板減少癥(ITP) |
2019年 | 第一三共 | FDA批準(zhǔn)上市，CSF-1靶向藥物 | 治療身體機(jī)能嚴(yán)重受限且無法通過手術(shù)改善病情的癥狀性腱鞘巨細(xì)胞瘤成人患者 |
2020年 | Kiniksa Pharmaceuticals | mavrilimumab為GM-CSFR單克隆抗體藥物，該藥GCA適應(yīng)癥于2020年9月獲FDA孤兒藥認(rèn)證 | 用于GCA、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎（RA）和因所引發(fā)的肺炎及炎癥等適應(yīng)癥的治療 |
YEASEN高活性的集落刺激因子重組蛋白適用于細(xì)胞，腫瘤研究等領(lǐng)域，以期助力研究工作對機(jī)制研究和潛在臨床價(jià)值的探索。產(chǎn)品在上市前均嚴(yán)格質(zhì)檢，以確保它們將為研究人員帶來業(yè)界的生物活性和批次間的一致性。
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