吃藥=運(yùn)動(dòng)？Nature子刊綜述運(yùn)動(dòng)“成藥”靶點(diǎn)及前景

      從理論上來說，運(yùn)動(dòng)帶來的有益效果在人體不同的器官中可能涉及不同的分子途徑。如果能夠了解這些通路，或許就能夠?qū)⑦\(yùn)動(dòng)“裝”在一片藥丸或者膠囊里，模擬運(yùn)動(dòng)帶來的效果，簡(jiǎn)簡(jiǎn)單單收獲苗條的身材以及健康的身體。

      近日，來自澳大利亞弗洛里神經(jīng)學(xué)與心理健康研究所的研究人員就探討了與運(yùn)動(dòng)帶來的有益影響有關(guān)的分子機(jī)制和信號(hào)通路，為“;運(yùn)動(dòng)藥片”的臨床化奠定了基礎(chǔ)。相關(guān)報(bào)告以Exercise mimetics: harnessing the therapeutic effects of physical activity為題發(fā)表在 Nature 子刊Nature Reviews Drug Discovery 上。

    越來越多證據(jù)表明，運(yùn)動(dòng)與成人神經(jīng)發(fā)生和突觸可塑性、認(rèn)知能力改善之間存在密切聯(lián)系。2019年，《Hippocampus》發(fā)布的一篇文章2提出，運(yùn)動(dòng)能夠增加年輕人海馬DG/CA3 亞區(qū)的體積，從而增強(qiáng)記憶力。2020年發(fā)表在《Scientific Reports》的一篇文章3指出，運(yùn)動(dòng)能夠通過促進(jìn)成年海馬的神經(jīng)新生從而逆轉(zhuǎn)由海馬損傷引起的神經(jīng)學(xué)習(xí)缺陷。

      除了調(diào)節(jié)大腦功能，運(yùn)動(dòng)還被認(rèn)為是預(yù)防和治療心血管疾病的重要方法，能夠調(diào)節(jié)心臟、骨骼肌、血管以及胰島素水平。另外，運(yùn)動(dòng)還能夠調(diào)節(jié)免疫系統(tǒng)，誘導(dǎo)多效性細(xì)胞因子白細(xì)胞介素-6（IL-6）的表達(dá)，從而調(diào)節(jié)多種細(xì)胞的生長(zhǎng)與分化，增強(qiáng)機(jī)體的抗感染免疫反應(yīng)。

     運(yùn)動(dòng)能夠通過特定的分子和細(xì)胞過程發(fā)揮治療作用，包括一系列肌肉因子、參與肌肉代謝的分子、腸道微生物組成成分等。然而，許多分子變化可能僅僅只是與運(yùn)動(dòng)帶來的益處有關(guān)，而非直接誘因，因此，區(qū)分與運(yùn)動(dòng)治療效果相關(guān)的分子介質(zhì)以及調(diào)節(jié)因子將是讓運(yùn)動(dòng)“成藥”的關(guān)鍵。

具備治療潛力的運(yùn)動(dòng)對(duì)多種器官和生物系統(tǒng)的影響

      運(yùn)動(dòng)能夠增強(qiáng)腦源性神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子（BDNF）的表達(dá)。BDNF是科學(xué)家們于1982年首先在豬腦中發(fā)現(xiàn)的一種具有神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)作用的蛋白質(zhì)，主要是在中樞神經(jīng)系統(tǒng)內(nèi)表達(dá)，其中海馬和皮質(zhì)的含量最高。在臨床前研究中，BDNF已被證明與阿茲海默癥、亨廷頓病等大腦疾病有關(guān)，能夠通過與TrkB（酪氨酸激酶 B）的結(jié)合、激活下游通路而發(fā)揮作用。

        值得注意的是，運(yùn)動(dòng)對(duì)于BDNF基因轉(zhuǎn)錄和翻譯后的調(diào)節(jié)影響可能與性別有關(guān)。2016年《PHYSIOLOGY & BEHAVIOR》4發(fā)布的一篇文章指出，運(yùn)動(dòng)在雄性小鼠的BDNF基因轉(zhuǎn)錄和翻譯方面顯示出更大的效果。這說明，或許能夠制定個(gè)性化的運(yùn)動(dòng)干預(yù)方法及藥物研發(fā)策略，以發(fā)揮出BDNF作為潛在的“大腦和認(rèn)知增強(qiáng)劑”的效果。

      神經(jīng)遞質(zhì)是神經(jīng)元之間或神經(jīng)元與效應(yīng)器細(xì)胞之間傳遞信息的化學(xué)物質(zhì)，而神經(jīng)肽是存在于神經(jīng)組織中并參與神經(jīng)系統(tǒng)功能作用的內(nèi)源性活性物質(zhì)。

      2008年，《Annals of the New York Academy of Sciences》5上的一篇報(bào)告指出，神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子和谷氨酸能夠相互作用以調(diào)節(jié)發(fā)育和成人神經(jīng)可塑性，谷氨酸介導(dǎo)的神經(jīng)遞質(zhì)傳遞能夠刺激BDNF的產(chǎn)生。2013年，有研究進(jìn)一步發(fā)現(xiàn)5-羥色胺（5-HT）是運(yùn)動(dòng)誘導(dǎo)的成年神經(jīng)發(fā)生的中介6。除此之外，運(yùn)動(dòng)已被證明能增加人和大鼠下丘腦中神經(jīng)肽Y（NPY）的血漿水平，從而調(diào)節(jié)抑郁以及認(rèn)知功能等。

      非編碼RNA（Non-coding RNA）是指不編碼蛋白質(zhì)的RNA，具有廣泛的調(diào)節(jié)作用，是當(dāng)前熱門的成藥靶點(diǎn)之一。運(yùn)動(dòng)已被證明能夠調(diào)節(jié)各種ncRNAs的表達(dá)。在小鼠實(shí)驗(yàn)中，運(yùn)動(dòng)誘導(dǎo)的認(rèn)知改善伴隨著海馬miRNA-mRNA調(diào)節(jié)網(wǎng)絡(luò)的變化7，并且由運(yùn)動(dòng)誘導(dǎo)的miR-21過表達(dá)可能在創(chuàng)傷性腦損傷后發(fā)生的認(rèn)知增強(qiáng)中起著關(guān)鍵作用8。

     靶向表觀遺傳修飾的藥物是當(dāng)前的熱門領(lǐng)域，然而這類藥物的開發(fā)卻存在著一些挑戰(zhàn)，比如表觀遺傳修飾是動(dòng)態(tài)的和異質(zhì)的，并且這種機(jī)制的廣泛存在提升了系統(tǒng)給藥的難度。大量研究證明，運(yùn)動(dòng)能夠誘導(dǎo)多種細(xì)胞和組織的表觀遺傳變化，因此模擬運(yùn)動(dòng)效果給藥或許將為各類疾病帶來潛在的治療選擇。

      運(yùn)動(dòng)能夠引起心血管系統(tǒng)的變化，包括血管生成和其他形式的血管可塑性。其中血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子（VEGF）是參與血管生成的關(guān)鍵分子，被證明是運(yùn)動(dòng)誘導(dǎo)成年海馬神經(jīng)發(fā)生的因素，也是運(yùn)動(dòng)誘導(dǎo)的抗抑郁作用的決定因素。不僅如此，運(yùn)動(dòng)誘導(dǎo)的VEGF及其他血管生成因子在預(yù)防中風(fēng)及腦部相關(guān)疾病方面也發(fā)揮著重要作用。

      運(yùn)動(dòng)誘導(dǎo)的肌肉重塑及其相關(guān)代謝路徑已被發(fā)現(xiàn)是運(yùn)動(dòng)模擬的主要靶點(diǎn)，而靶向參與這種穩(wěn)態(tài)反應(yīng)的代謝途徑藥物二甲雙胍（靶向AMPK）及GW501516（靶向PPARδ）已被證明與認(rèn)知改善和神經(jīng)發(fā)生具有關(guān)聯(lián)。除此之外，運(yùn)動(dòng)也能夠通過肌細(xì)胞因子的產(chǎn)生和信號(hào)傳遞起到調(diào)節(jié)大腦功能的作用。

      近年來，關(guān)于腸道微生物與人類健康之間的研究越來越廣泛。2016年的一項(xiàng)研究表明9，運(yùn)動(dòng)能夠調(diào)節(jié)人體腸道菌群，進(jìn)而影響人類健康。并且有研究認(rèn)為，腸道微生物10是運(yùn)動(dòng)對(duì)神經(jīng)退行性疾病影響中缺失的那一環(huán)。

       除了以上靶點(diǎn)外，外泌體及其他細(xì)胞外囊泡、雄激素調(diào)節(jié)、應(yīng)激反應(yīng)系統(tǒng)、環(huán)磷酸鳥苷（cGMP）、孤兒核受體NR4A2、來自線粒體基因組的多肽激素MOTS-c等等也被證明可能與運(yùn)動(dòng)帶來的健康益處有關(guān)。

      總體而言，這篇文章為開發(fā)模擬運(yùn)動(dòng)效果的藥物提供了參考。需要注意的是，人體對(duì)運(yùn)動(dòng)的反應(yīng)極其復(fù)雜，分子變化伴隨著一系列的生理、代謝及內(nèi)分泌的變化，因此運(yùn)動(dòng)模擬的效果需要進(jìn)行精密的醫(yī)學(xué)分析，以充分了解相應(yīng)靶點(diǎn)的治療效果及可能的副作用。