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PROTAC 介紹

PROTAC 全稱為 PROteolysis-TArgeting Chimeras (蛋白降解靶向嵌合分子)，是一種雜合雙功能小分子化合物，結構中含有兩種不同配體，一個是泛素連接酶 E3 配體，另一個是與細胞中目標靶蛋白結合的配體，兩個配體之間通過 linker 相連，從而形成 “ 三體 " 聚合物——靶蛋白配體-Linker-E3 配體。

PROTAC 分子在進入細胞后，其結構中的目標蛋白（Protein of Interest, POI）配體可特異性地與相應的靶蛋白結合，而另一端可以募集 E3 連接酶從而形成 POI-Linker-E3 ligase 三元復合物，其中 E3 連接酶可介導泛素結合酶 E2 對 POI 泛素化。被泛素標記的 POI 被蛋白酶體識別并降解。此過程無需靶蛋白配體長時間占據(jù)結合位點，只需三元復合物短暫的形成便可瞬時完成目標蛋白的泛素化，并且 PROTAC 在細胞內可多次循環(huán)利用。

PROTAC 分子一般由三部分組成：靶蛋白配體、連接子 Linker 以及 E3 蛋白連接酶配體。

E3 連接酶配體的選擇（Ligand for E3 Ligase）

E3 連接酶是引起靶蛋白泛素化的關鍵結構，它的配體包括諸多種類，CRBN (Cereblon)、VHL (von Hippel-Lindau)、IAP 及 MDM2 等為目前常見類別。在選擇上一般優(yōu)先挑選類藥性更好的 CRBN 度胺類配體，其次是 VHL 及 IAP 等由內源性配體肽段的衍生結構。最后也需考慮具體的靶標蛋白所在細胞中相應 E3 連接酶的豐度以及最終 PROTAC 的理化性質參數(shù)。

連接子 Linker 的選擇（PROTAC Linker）

連接子是連接 E3 連接酶配體和靶蛋白配體的化學分子。連接子的性質對 PROTAC 的細胞膜通透性、藥效和代謝分布均有很大的影響。理想的連接子長度應能在空間上既不影響兩個蛋白結合又能維持它們低的結合熵。目前還有將連接子改造成多接頭、光轉換接頭的研究。

靶蛋白配體的選擇（Ligand for Target Protein for PROTAC）

靶蛋白配體作為 PROTAC 的導向基團，負責對靶蛋白的捕獲，因而需要有較高的配位能力與選擇性。在實際應用中，蛋白質已有的抑制劑與激動劑均可以作為配體候選，而無相關分子報道的蛋白則可采用高通量篩選與虛擬篩選等方式尋找配體，并不要求配體與蛋白是抑制性或競爭性結合，但需對靶蛋白具有較高專一性。

代謝組學分析檢測服務

代謝組學（Metabolomics）是繼基因組學、轉錄組學、蛋白質組學后出現(xiàn)的新興組學，通過考察生物體系在某一特定時期內受到刺激或擾動前后所有小分子代謝物的組成及含量變化，尋找代謝物與生理病理變化的相對關系。主要研究對象為分子量 1,500 Da 以內的小分子物質。

MCE 代謝組學分析檢測服務主要包括非靶向代謝組學（untargeted metabolomics）和靶向代謝組學（targeted metabolomics）兩大類。

 

非靶向代謝組學 靶向代謝組學

描述

分類

實驗目的

服務內容

交付內容

系統(tǒng)全面分析樣本整個代謝組，比較生物體受到刺激后所有小分子代謝物的動態(tài)變化，結合生物信息學分析找到差異代謝物，對差異代謝物進行通路分析，揭示其與生理病理變化的相關性

針對某一物質或某一類代謝物，以標準品為參照，對目標代謝物在生物樣本中的絕對濃度進行定量檢測，特異性強、靈敏度高、定量準確

LC-MS

非靶向代謝

組學

GC-MS

非靶向代謝

組學

脂質組學

氨基酸、短鏈脂肪酸、游離脂肪酸、植物激素等

發(fā)現(xiàn)差異：

不同樣品組之間尋找差異代謝物；相對定量

驗證差異：

特異性關注某一或某一類代謝物；絕對定量

激酶譜篩選

激酶廣泛參與細胞周期、信號傳導、蛋白調控等重要生理過程，是細胞功能的關鍵調節(jié)因子，是生物體內最大且功能最多樣的基因家族之一。激酶功能的失調與許多疾病的發(fā)生發(fā)展密切相關，是重要的藥物靶標。然而激酶家族蛋白結構（特別是催化域）的高度保守性，給高效選擇性激酶抑制劑的開發(fā)帶來了巨大挑戰(zhàn)。常規(guī)大規(guī)模選擇性分析已成為新激酶抑制劑設計的要求。

 

MCE 能夠提供優(yōu)質全面的激酶譜篩選，獲得化合物與激酶結合親和力 / 活性差異的數(shù)據(jù)，用以評價化合物的靶標選擇性。

我們的優(yōu)勢

 

激酶種類多

 

400+ 激酶，包含 AGC、CAMK、CMGC、CK1、

STE、TK、TKL 等激酶家族及常見突變體

定制激酶譜

特色 TK、CDK 激酶譜，60 / 207 / 302

激酶譜及多種定制激酶譜可選

檢測方法多樣

TR-FRET (LANCE Ultra, LathaScreen, HTRF) ,熒光法 (Kinase-Glo, ADP-Glo), Z`-LYTE, Binding assay 等

檢測周期短

化合物檢測出報告周期最短 3-5 個工作日，1-2 個

工作日可提交數(shù)據(jù)

精準篩選

對于已有明確特異抑制劑的激酶選用其特異性抑制劑建立實驗模型，控制 IC50 差異與文獻報道值在 5 倍以內，最大不超過 7 倍

離子通道篩選服務

離子通道是一類跨膜的大分子孔道，可允許離子在電化學梯度驅動下穿過細胞膜，從而完成信號傳導、細胞興奮性調節(jié)等生理功能。 離子通道功能及表達異?？蓪е露喾N疾病，迄今已發(fā)現(xiàn)60多種疾病與編碼離子通道的基因相關。離子通道已成為當前藥物研發(fā)中僅次于G蛋白偶聯(lián)受體、 蛋白激酶的第三大類藥物靶點。此外，離子通道在評估藥物安全性方面也至關重要。hERG (Kv11.1)編碼的鉀通道介導一種延遲整流鉀電流 (IKr)，IKr抑制是藥物導致QT間期延長最重要的機制。

篩選流程

電生理膜片鉗技術 (Patch Clamp Technique)是檢測化合物對離子通道作用的金標準。高通量鑒定化合物的離子通道效能、特異性或脫靶可能性是早期藥物發(fā)現(xiàn)中的關鍵步驟。MCE離子通道篩選平臺同時具有手動膜片鉗系統(tǒng)及高通量自動化膜片鉗系統(tǒng) (Sophion Qpatch, IonWorks Barracuda)、基于熒光的高通量離子通道檢測系統(tǒng)，可以提供形式多樣的高表達細胞系、神經(jīng)元的離子通道檢測及新藥臨床前離子通道作用評價服務。

服務優(yōu)勢

不同通量篩選平臺滿足不同需求：Qpatch 16X、Qpatch HTX、IonWorks Barracuda、FDSS/μCell及手動膜片鉗

手動膜片鉗平臺：離子通道檢測金標準，經(jīng)驗豐富的專業(yè)人員操作

一站式服務：600萬+現(xiàn)貨化合物

離子通道類型多樣：氯通道、鈉通道、鉀通道、鈣通道、TRP通道等

離子通道細胞系定制服務

 

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