AAV基因治療，CAR-T， mRNA等先進(jìn)療法發(fā)展預(yù)測

本文原創(chuàng)： 悟能無能 本文來源：悟能學(xué)藥

2024 年是先進(jìn)療法和生物制藥行業(yè)重新調(diào)整和謹(jǐn)慎進(jìn)展的一年。細(xì)胞療法證明了其持久力，但關(guān)于可擴(kuò)展物流、制造障礙和成功商業(yè)化的問題仍然存在。AAV 基因療法從艱難的 2023 年中脫穎而出，以新的關(guān)注點和謹(jǐn)慎樂觀的態(tài)度回歸。與此同時，mRNA 技術(shù)決定性地轉(zhuǎn)向靶向體內(nèi)遞送策略，特別是針對腫瘤學(xué)、免疫學(xué)和炎癥適應(yīng)癥。然而，前方的道路可能漫長而充滿挑戰(zhàn)。寡核苷酸作為一種經(jīng)過驗證的治療類別，具有明確的商業(yè)途徑，重新引起了人們的關(guān)注，引發(fā)了人們的新興趣。當(dāng)我們回顧過去一年的經(jīng)驗教訓(xùn)時，是時候考慮 2025 年該行業(yè)可能會發(fā)生什么了。

AAV：從重置中崛起

2024 年是 AAV 基因療法的關(guān)鍵里程碑。FDA 批準(zhǔn)了 BEQVEZ 和KEBILIDI，并擴(kuò)大了 Elevidys 的標(biāo)簽擴(kuò)展，這標(biāo)志著該領(lǐng)域在將這一創(chuàng)新平臺轉(zhuǎn)化為安全、有效和可擴(kuò)展的臨床治療的能力方面取得了進(jìn)展。積極的進(jìn)展還包括 7 月份Beacon Therapeutics的 1.7 億美元 B 輪融資，以及 11月諾華以 11 億美元收購Kate Therapeutics，這表明融資環(huán)境正在改善，但挑戰(zhàn)仍然存在。即使 2024 年預(yù)算緊張，創(chuàng)新仍在繼續(xù)，AAV 制造商在解決先前的生產(chǎn)、免疫原性和適應(yīng)癥選擇方面的限制方面取得了重大進(jìn)展。這些進(jìn)步導(dǎo)致了更集中和高效的產(chǎn)品管線，開發(fā)工作在更廣泛的治療領(lǐng)域多樣化，利益相關(guān)者之間密切合作。

在商業(yè)上，Elevidys 超出了分析師的預(yù)期，實現(xiàn)了強(qiáng)勁的季度環(huán)比增長。在前商業(yè)方面，新芽正在出現(xiàn)，吸引了大量制藥公司的興趣，安斯泰來最近與AviadoBio和Sangamo簽署的合作伙伴關(guān)系，以及羅氏擴(kuò)大與Dyno Therapeutics 的合作都證明了這一點。

AAV 療法現(xiàn)已成為解決罕見遺傳病的成熟工具，越來越多地針對更復(fù)雜的疾病，如心血管疾病。AI 支持的載體設(shè)計和 CNS 靶向衣殼等新興技術(shù)有可能提高組織特異性靶向的精度。與此同時，可擴(kuò)展制造和高產(chǎn)量生產(chǎn)者細(xì)胞系的進(jìn)步通過簡化生產(chǎn)和吸引投資來降低管線風(fēng)險。生物工藝仍有改進(jìn)的空間，特別是在 QC/QA 和過濾方面，以區(qū)分空衣殼、部分衣殼和完整衣殼，但這項工作正在進(jìn)行中。

展望 2025 年，預(yù)計 AAV 領(lǐng)域的勢頭將繼續(xù)。Janssen和MeiraGTx的 AAV5-RPGR （botaretigene sparoparvovec） 是近期批準(zhǔn)的候選藥物，Ultragenyx、RegenxBio、4DMT和Janssen等公司擁有強(qiáng)大的后期產(chǎn)品管線。隨著資產(chǎn)的成熟、可能率xian進(jìn)入市場，預(yù)計 2025 年將進(jìn)行一次重大收購。此外，中期數(shù)據(jù)讀數(shù)將提供額外的動力，可能會導(dǎo)致對模式的謹(jǐn)慎投資。公司將繼續(xù)面臨資金挑戰(zhàn)，但成功將取決于資產(chǎn)去風(fēng)險、臨床差異化和審慎的現(xiàn)金管理。載體設(shè)計和制造的創(chuàng)新對于擴(kuò)展到新的治療領(lǐng)域至關(guān)重要，因為 2025 年表明該領(lǐng)域?qū)⒗^續(xù)保持勢頭，為 2026 年及以后的新資產(chǎn)和商業(yè)成功奠定基礎(chǔ)。

雙城記：寡核苷酸成功，但mRNA 的挑戰(zhàn)仍然存在

寡核苷酸在 2024 年經(jīng)歷了突破性的一年，生物醫(yī)藥領(lǐng)域重新關(guān)注這種經(jīng)過驗證的模式。RNA 干擾 （RNAi） 和反義寡核苷酸 （ASO） 在最近的藥物批準(zhǔn)中占據(jù)主導(dǎo)地位，F(xiàn)DA 于 2024 年 12 月批準(zhǔn) Ionis 的 Tryngolza （olezarsen） 用于治療家族性乳糜微粒血癥綜合征就是例證。其他 RNAi 和 ASO 療法，如 Alnylam 的 Amvuttra、諾華的 Leqvio、安斯泰來的 Izervay、渤健的 Spinraza、Geron 的 Rytelo 和阿斯利康的 Wainua，預(yù)計到 2030 年的年收入都將超過 10 億美元。Wave Life Science發(fā)布了其針對 Alpha-1 抗胰蛋白酶缺乏癥的 RNA 編輯試驗的數(shù)據(jù)。這一數(shù)據(jù)不僅導(dǎo)致 Wave 自己的gu票迅速上漲，而且導(dǎo)致另外兩家采用類似技術(shù)的公共生物技術(shù)公司 Korro Bio 和 ProQR Therapeutics 的總價格上漲了 100%。

除了這些數(shù)據(jù)讀數(shù)之外，大型制藥公司在轉(zhuǎn)向這種模式時不乏押注。禮來與 Insitro、Genetic Leap和 Haya Therapeutics 簽署了協(xié)議，此外還開設(shè)了其位于波士頓的 7 億美元創(chuàng)新中心，專注于基因治療。諾和諾德除了之前的 Dicerna 收購之外，現(xiàn)在還擁有一種獲得批準(zhǔn)的寡核苷酸療法 （Rivfloza），并與 Korro Bio 展開了新的合作。這超出了 City Therapeutics 等資金雄厚的新公司從隱身中出來的能力。

該行業(yè)的潛力在其強(qiáng)大的產(chǎn)品線中進(jìn)一步顯現(xiàn)出來，53% 的候選藥物處于 IND 前階段，40% 的候選藥物處于早期臨床階段。遞送技術(shù)的進(jìn)步，特別是用于肝臟靶向的 N-乙酰半乳糖胺 （GalNAc） 偶聯(lián)，使 Alnylam 的 Amvuttra 和 Novartis 的 Leqvio 等突破性療法成為可能。RNA 平臺的獨te優(yōu)勢，例如高特異性、可擴(kuò)展性和解決以前“不可成藥”靶點的能力，引起了投資者的興趣。該市場目前價值約為 50 億美元，預(yù)計到 2030 年將超過 300 億美元，復(fù)合年增長率高達(dá) 81%。

相比之下，雖然大流行通過輝瑞/BioNTech和 Moderna 的成功使 mRNA 疫苗成為焦點，mRNA 仍處于重新評估階段，努力確定其在大流行后的未來。Moderna獲得了FDA 對其 RSV 疫苗 mRESVIA 的批準(zhǔn)，然而最近在嬰兒中的試驗遇到了挑戰(zhàn)。更廣泛的領(lǐng)域正在努力為這項有前途的技術(shù)尋找最佳應(yīng)用。以 Tessera、Beam、CRISPR和 Editas 等公司為首，體內(nèi)細(xì)胞療法應(yīng)用得到了大幅推動，這些公司最近過渡到僅專注于體內(nèi)。然而，試驗仍處于早期階段，主要針對免疫學(xué)和炎癥中的罕見疾病。這種有限的范圍帶來了競爭挑戰(zhàn)，讓人想起 AAV 在 2022 年底自己臃腫的管道。mRNA 的前進(jìn)道路可能會與 AAV 在2023 年的旅程相映成趣，遞送仍然是主要障礙。

隨著 RNA 療法的發(fā)展，四個關(guān)鍵趨勢正在重塑該領(lǐng)域：擴(kuò)展到更廣泛的治療領(lǐng)域、RNA 模式的演變、AI 在藥物開發(fā)中的整合以及遞送技術(shù)的創(chuàng)新。

管道多元化：RNA 的精確靶向調(diào)節(jié)能力正在將其應(yīng)用從罕見遺傳病擴(kuò)展到腫瘤學(xué)、心臟代謝疾病和神經(jīng)學(xué)。該管道主要集中在腫瘤學(xué)上，Moderna 和 BioNTech 的個性化癌癥疫苗 3 期試驗證明了該領(lǐng)域的成熟，并代表了癌癥免疫治療的潛在新范式。

模態(tài)演變：新的模式正在解決效率和交付挑戰(zhàn)。阿斯利康和倫敦帝國理工學(xué)院在呼吸疫苗等方面的合作就是一個例子，自擴(kuò)增 RNA （saRNA） 在較低劑量下提供增強(qiáng)的效力。由MINA Therapeutics shuai先推出的小激活 RNA （aRNA） 探索腫瘤學(xué)中的基因激活。此外，基于 RNA 結(jié)構(gòu)的療法，例如安斯泰來基于適配體的用于地理萎suo的 Izervay，正在為蛋白質(zhì)水平靶向開辟新的途徑。

AI 集成：RNA 的數(shù)字特性和可預(yù)測性使其特別適合 AI 驅(qū)動的藥物發(fā)現(xiàn)。機(jī)器學(xué)習(xí)工具優(yōu)化序列設(shè)計并預(yù)測 RNA 結(jié)構(gòu)-功能關(guān)系，正如Nvidia 和 Insitro 等公司所證明的那樣。最近的投資，包括 Eli Lilly 與 Genetic Leap 的 5.4 億美元合作，進(jìn)一步凸顯了人們對 AI 增強(qiáng)型 RNA 藥物開發(fā)的信心。

交付創(chuàng)新：肝外分娩仍然是一個關(guān)鍵的挑戰(zhàn)和機(jī)遇。脂質(zhì)納米顆粒 （LNP） 和偶聯(lián)物技術(shù)的進(jìn)步正在擴(kuò)大組織靶向能力。雖然 Arbutus Biopharma 和 Acuitas Therapeutics 等公司開創(chuàng)了下一代遞送平臺，但 Alnylam 等老牌公司正在擴(kuò)展其偶聯(lián)物技術(shù)能力，例如C16 偶聯(lián)，以靶向包括 CNS 在內(nèi)的肝外組織。

對于 mRNA，預(yù)計 2025 年將是又一年的集中精力，將繼續(xù)關(guān)注基因編輯和體內(nèi)細(xì)胞治療。造血干細(xì)胞體內(nèi)編輯的競爭將持續(xù)下去，盡管任何候選藥物都不太可能在 2025 年進(jìn)入臨床。我們預(yù)計主要收購將集中在使能技術(shù)方面，特別是遞送配方和載體，以及提高偶聯(lián)效率的生物工藝進(jìn)步。與 2023 年的 AAV 類似，2025年將是 mRNA 的改進(jìn)之年，專注于技術(shù)和生物工藝，為未來的成功奠定基礎(chǔ)。

細(xì)胞療法：已證實的潛力

細(xì)胞療法的創(chuàng)新在整個 2024 年仍在繼續(xù)。Casgevy 是世界shang 第一個基于 CRISPR 的編輯產(chǎn)品，獲得了 β-地中海貧血的擴(kuò)大批準(zhǔn)。其他值得注意的批準(zhǔn)包括 Iovance 的 Amtagvi（第一個獲批的實體瘤細(xì)胞療法）和 Adaptimmune 的 Tecelra（第一個獲得 FDA 批準(zhǔn)的工程 T 細(xì)胞受體療法）。其他批準(zhǔn)，如 Orchard Therapeutics 的 Lenmeldy 和 Autolus 的 Aucatzyl，進(jìn)一步凸顯了該領(lǐng)域的進(jìn)步。

在腫瘤學(xué)領(lǐng)域，BCMA 靶向療法進(jìn)入早期治療線，而雙 CAR 和邏輯門控 CAR 等下一代技術(shù)推動了工程細(xì)胞設(shè)計的創(chuàng)新。除了腫瘤學(xué)之外，該領(lǐng)域還探索了新的領(lǐng)域，包括自身免疫性疾病和糖尿病，早期療效數(shù)據(jù)表明這些療法可以提供持久的疾病改善結(jié)果。新型細(xì)胞類型，如 NK 細(xì)胞，也顯示出漸進(jìn)式進(jìn)展，第一個工程化 B 細(xì)胞療法報告了有希望的早期 1 期數(shù)據(jù)。

整合是 2024 年的一個關(guān)鍵主題，制藥公司收購了上市公司和私營公司，尤其是那些擁有可以無縫集成到其投資組合的現(xiàn)有合作伙伴關(guān)系的公司。盡管 Ori Biotech、Cytiva和 Xcell Biosciences 等集團(tuán)的新系統(tǒng)全年首ci亮相，但生物制造的前景要安靜得多。需求繼續(xù)超過供應(yīng)，特別是隨著腫瘤療法擴(kuò)展到新的適應(yīng)癥。生產(chǎn)商、制造商和 CDMO 之間的合作在連接生物制造價值鏈方面發(fā)揮了關(guān)鍵作用。然而，《生物安全法案》給美中供應(yīng)鏈關(guān)系帶來了不確定性，引發(fā)了人們對生物制造長期影響的質(zhì)疑。

展望 2025 年，我們預(yù)計會出現(xiàn)兩種截然不同的敘述。在已建立的腫瘤學(xué)中，重點可能是擴(kuò)大現(xiàn)有療法的規(guī)模，以覆蓋早期治療環(huán)境中的更多患者。制藥公司將繼續(xù)積極投資于解決方案，以應(yīng)對擴(kuò)大規(guī)模的挑戰(zhàn)。同時，較小的工具供應(yīng)商將進(jìn)行整合，以加強(qiáng)主要參與者的制造能力。在腫瘤學(xué)以外的新興領(lǐng)域，雙 CAR 和邏輯門控 CAR 等下一代技術(shù)將在可擴(kuò)展性、安全性和有效性方面受到嚴(yán)格審查。同樣，非腫瘤領(lǐng)域的療法在證明長期持久性方面將面臨重大挑戰(zhàn)。到 2025 年，我們預(yù)計生物工藝的進(jìn)步將受到極大的關(guān)注。

2025 年：先進(jìn)療法的精致、增長和新視野之年

展望 2025 年，先進(jìn)療法行業(yè)正處于關(guān)鍵時刻。雖然寡核苷酸繼續(xù)其強(qiáng)勁的發(fā)展軌跡，但 mRNA 技術(shù)、細(xì)胞療法和 AAV 基因療法面臨著改進(jìn)其方法以釋放其全部潛力的挑戰(zhàn)，每一種方法都以不同且獨te的方式。隨著該行業(yè)應(yīng)對這些復(fù)雜性，戰(zhàn)略投資、技術(shù)進(jìn)步和對可擴(kuò)展性的關(guān)注將成為塑造持續(xù)創(chuàng)新和謹(jǐn)慎樂觀的一年的關(guān)鍵。2024 年的經(jīng)驗教訓(xùn)無疑將指導(dǎo)定義生物制藥新篇章的決策和突破。