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腫瘤壞死因子-TNF超家族
一、TNF超家族
1975年Carswell等人發(fā)現(xiàn)在接種BCG的小鼠中注射LPS后，血清中得到一種可以直接殺傷腫瘤細胞，但對正常細胞沒有明顯的細胞毒性的細胞因子，稱之為腫瘤壞死因子（tumor necrosis factor, TNF）。十年后Shalaby把巨噬細胞產(chǎn)生的TNF稱為TNF-a，又名惡質素，另T淋巴細胞產(chǎn)生的淋巴毒素（LT）稱為TNF-β。
目前發(fā)現(xiàn)的TNF超家族蛋白（TNFSF）配體19種和受體29種。主要由免疫細胞表達，包括TNF、CD40L、TNFSF13B等，生物學功能涉及免疫調(diào)節(jié)、凋亡、炎癥、感染性休克，并與腫瘤、癌癥等眾多疾病密切相關。
表1：人腫瘤壞死因子TNF家族配體與表達譜
名 | 配體 | 表達細胞 |
TNFSF1 | TNF-β，LT-α | NK,T,B |
TNFSF2 | TNF-α | 巨噬細胞，NK,T,B |
TNFSF3 | LT-β | 活化的CD4+T細胞，T,DC,NK |
TNFSF4 | OX40L(CD252) | B,T,DC,內(nèi)皮細胞，平滑肌細胞 |
TNFSF5 | CD40L(CD154) | 活化的CD4+T細胞，肥大細胞，嗜堿性粒細胞，嗜酸性粒細胞，NK |
TNFSF6 | FasL(CD95L，Apo1L) | 活化的脾細胞，胸腺細胞，非淋巴組織，NK |
TNFSF7 | CD27L(CD70) | NK,T,B,肥大細胞，平滑肌細胞，胸腺上皮細胞 |
TNFSF8 | CD30L(CD153) | 活化的T，B,單核細胞，粒細胞，髓質胸腺上皮細胞 |
TNFSF9 | 4-1BBL | APC細胞（B,DC,巨噬），肥大細胞 |
TNFSF10 | TRAIL(Apo2L) | DC,NK,T |
TNFSF11 | RANKL(TRANCE，OPGL, ODF) | T,胸腺，淋巴結 |
TNFSF12 | TWEAK(Apo3L) | 單核細胞 |
TNFSF12-TNFSF13 | TWE-PRIL | 腎小管細胞 |
TNFSF13 | APRIL(TALL-2,TRDL-1) | 巨噬細胞，淋巴細胞，腫瘤細胞 |
TNFSF13B | BAFF | 單核細胞，巨噬細胞 |
TNFSF14 | LIGHT,CD258 | 淋巴細胞 |
TNFSF15 | TL1A | 內(nèi)皮細胞 |
TNFSF18 | GITRL,TL6 | 內(nèi)皮細胞 |
EDA | ED1 | 外胚層細胞 |
表2：人腫瘤壞死因子TNF家族受體與表達譜
名 | 受體 | 表達細胞 |
TNFRSF1A | TNFR1(DR1) | 造血和免疫細胞 |
TNFRSF1B | TNFR2 | 免疫和內(nèi)皮細胞 |
TNFRSF3 | LT-βR | NK,CD4+和CD8+T細胞 |
TNFRSF4 | OX40(CD134) | 活化的CD4+T細胞，中性粒細胞 |
TNFRSF5 | CD40 | B,DC，單核細胞，胸腺上皮，Reed-Sternberg細胞 |
TNFRSF6 | Fas（CD95，Apol，DR2） | 上皮細胞，肝細胞，活化的成熟淋巴細胞和轉化細胞 |
TNFRSF6B | DcR3 | 肺和結腸細胞 |
TNFRSF7 | CD27 | 造血祖細胞，CD4+和CD8+T細胞 |
TNFRSF8 | CD30 | Reed-Stemberg細胞 |
TNFRSF9 | 4-1BB(CD137,ILA) | T,NK,肥大細胞，嗜中性粒細胞 |
TNFRSF10A | TRAILR1(DR4,Apo2) | 大多數(shù)正常和轉化的細胞 |
TNFRSF10B | TRAILR2(DR5) | 大多數(shù)正常和轉化的細胞 |
TNFRSF10C | TRAILR3(DcR1) | 大多數(shù)正常和轉化的細胞 |
TNFRSF10D | TRAILR3(DcR2) | 大多數(shù)正常和轉化的細胞 |
TNFRSF11A | RANK(TRANCER) | 破骨細胞，成骨細胞，活化的T細胞 |
TNFRSF11B | OPG(OCIF) | 破骨細胞前體，內(nèi)皮細胞等 |
TNFRSF12A | TWEAKR(FN14) | 內(nèi)皮細胞和成纖維細胞 |
TNFRSF13A/17 | BCMA | B,PBL,脾，胸腺，淋巴結，肝臟，腎上腺 |
TNFRSF13B | TACI | B,活化的T,PBL,脾，胸腺，小腸 |
TNFRSF13C | CD268,BAFFR | B淋巴細胞 |
TNFRSF14 | CD270,LIGHTR | T,腸上皮細胞 |
TNFRSF16 | NGFR | 各類型干細胞 |
TNFRSF18 | GITR | T |
TNFRSF19 | TRADE | 外周血白細胞 |
TNFRSF19L | TRLT | 外周血白細胞，脾，淋巴 |
TNFRSF21 | DR6 | 腦脊髓液 |
TNFRSF25 | DR3 | 脂肪細胞 |
TNFRSF27 | XEDAR | 胚胎毛囊 |
EDAR | EDAR | 外胚層相關細胞 |
二、TNF結合與通路
TNF超家族蛋白在天然狀態(tài)下常以膜錨定或可溶的三聚體形式存在，*的三聚體結構有效促進和對應的TNF受體超家族蛋白（TNFRSF）的結合和三聚化，進而有效的激活細胞內(nèi)信號通路。TNFSF配體可與一到五種不同的受體結合，而大多數(shù)受體與一到三種配體結合。
圖1：TNF超家族受體及配體結合圖
TNF-a屬于TNF家族，占TNF總活性的70-95%。TNF-a可激活Caspase蛋白酶-細胞凋亡信號通路，JNK信號通路和轉錄因子NF-kB信號通路，三條信號通路實現(xiàn)免疫調(diào)節(jié)，抗病毒，細胞凋亡等功能。
圖2：TNF-a與TNFR1通路簡圖
三、TNF功能
TNF超家族在細胞生物學中具有重要的生理和病理功能，在防護與免疫中起到積極作用，在失調(diào)的情況下也致使多疾病的發(fā)生，因此研究和開發(fā)TNF超家族成員逐漸成為藥物開發(fā)的主要目標。
圖3：TNF生物學功能小結
四、TNF價值
隨著研究的不斷深入，TNF超家族蛋白逐漸成為國內(nèi)外藥企開發(fā)的熱點領域。2020年5月，復宏漢霖宣布公司自主研制針對RANKL的Denosumab生物類似藥HLX14（重組抗RANKL全人單克隆抗體注射液）獲國家藥品監(jiān)督管理局臨床試驗注冊審評受理，臨床試驗適應癥為高危骨折風險的女性絕經(jīng)后骨質疏松癥。2020年6月，中國國家藥監(jiān)局藥品審評中心(CDE)公示，輝瑞(PFE.US)旗下全新TNFSF15阻滯劑PF-06480605注射液在中國申報臨床試驗，并獲得受理。該候選藥擬開發(fā)適應癥為潰瘍性結腸炎。2021年6月，百濟神州的CD70單抗SEA-CD70，獲國家藥監(jiān)局批準臨床，用于治療復發(fā)/難治性骨髓增生異常綜合征和急性髓系白血病。這是國產(chǎn)申報CD70單抗并進入臨床的藥物。目前，全球已有十幾家醫(yī)藥企業(yè)布局該靶點藥物。
圖4：抗RANKL單抗作用機制示意圖
圖5：炎癥性腸病靶向細胞因子網(wǎng)絡與可溶性配體
圖6：炎癥環(huán)境下OX40/OX40L和表達CD27/ CD70的人類細胞之間潛在互作圖示
目前處于在研階段的TNF-α相關藥物161個，其中上市40個，申請上市7個，III期臨床14個，II/III期臨床1個，II期臨床17個，I/II期臨床2個，I期臨床23個，申報臨床12個，臨床前45個。不論是腫瘤還是癌癥，亦或是神經(jīng)系統(tǒng)和發(fā)育系統(tǒng)，腫瘤壞死因子（TNF）在免疫研究和疾病領域中均起到至關重要的作用，是眾多科研工作者關注和聚焦布局的重要靶點。
表3：納入國家醫(yī)保目錄TNF-a抑制劑生物藥
商品名 | 通用名 | 廠家 | 入目錄年份 | 入目錄方式 |
欣普尼 | 戈利木單抗 | 強生 | 2019 | 直接列入 |
修美樂 | 阿達木單抗 | 艾伯維 | 2019 | 國談 |
類克 | 注射用英夫利西單抗 | 西安楊森 | 2019 | 國談 |
恩利 | 依那西普注射液 | 輝瑞 | 2020 | 國談 |
益賽普 | 注射用重組II型腫瘤壞死因子受體-抗體融合蛋白 | 中信國建 | 2017 | 直接列入 |
（來源：華金證券）
YEASEN高活性TNF家族細胞因子適合細胞毒性和蛋白功能研究等領域。產(chǎn)品在上市前均嚴格質檢，以確保它們將為研究人員帶來業(yè)界的生物活性和批次間的一致性。
相關產(chǎn)品
90601ES10 | Recombinant Human Tumor Necrosis Factor-alpha/TNFSF2 (Human TNF-α/TNFSF2) |
90603ES10 | Recombinant Human Tumor Necrosis Factor-beta/TNFSF1 (Human TNF-β/TNFSF1) |
90606ES10 | Recombinant Human soluble CD40 Ligand/TNFSF5 (Human sCD40 Ligand/TNFSF5) |
90609ES08 | Recombinant Human 4-1BB Ligand/TNFSF9 (Human 4-1BBL/TNFSF9) |
90616ES08 | Recombinant Human TNF Ligand-related Molecule 1/TNFSF15 (Human TL-1A/TNFSF15) |
參考文獻：
1. Dostert C , Grusdat M , Letellier E , et al. The TNF Family of Ligands and Receptors: Communication Modules in the Immune System and Beyond[J]. Physiological Reviews, 2019, 99(1):115-160.
2. Tong X , Zheng Y , Li Y , et al. Soluble ligands as drug targets for treatment of inflammatory bowel disease[J]. Pharmacology [?] Therapeutics, 2021, 226(374–388):107859.
3. Buchan S L , Rogel A , Al-Shamkhani A . The immunobiology of CD27 and OX40 and their potential as targets for cancer immunotherapy[J]. Blood, 2017:blood-2017-07-741025.
