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人體在防御和清除入侵病原體等異物時,有一種使免疫細(xì)胞定向趨化的功能,此類引起這種功能的物質(zhì)稱之為趨化劑或趨化因子,具有重要的生理意義和病理作用,是當(dāng)前熱門研究的疾病新靶點。
一、趨化因子與受體
趨化因子是一類由細(xì)胞分泌的小細(xì)胞因子或信號蛋白,誘導(dǎo)臨近反應(yīng)細(xì)胞定向趨化的能力,命名為趨化細(xì)胞因子。在炎癥、淋巴器官發(fā)育、細(xì)胞運輸、淋巴組織內(nèi)的濾泡形式、血管生成和傷口愈合中起重要作用。現(xiàn)有50多種趨化因子,之間有2個共同特征,首先分子量在8-10 kDa之間,另外具有四個位置保守的半胱氨酸殘基以保證其三級結(jié)構(gòu)。根據(jù)其主要蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)的前兩個半胱氨酸“C"殘基的位置,即結(jié)構(gòu)分類,可分為C、CC、CXC和CX3C趨化因子四大類。
圖1:趨化因子受體與配體
趨化因子受體是表達(dá)于免疫細(xì)胞、內(nèi)皮細(xì)胞等細(xì)胞膜上介導(dǎo)趨化因子去行使功能的GTP-蛋白偶連的跨膜受體。分子約350個氨基酸,含一個短的酸性N端,7個螺旋跨膜結(jié)構(gòu)域,3個胞內(nèi)和3個胞外親水環(huán),以及一個胞內(nèi)含有對受體調(diào)節(jié)重要的絲氨酸和蘇氨酸殘基的C端。其中1st -beta片層結(jié)構(gòu)能夠和血管內(nèi)皮細(xì)胞上的氨基葡聚糖(GAG)結(jié)合,使其附著并富集于血管內(nèi)皮細(xì)胞上。趨化因子受體胞外區(qū)的N端及一個以上的胞外環(huán)參與其配體的結(jié)合,且N端的序列在很大程度上決定了受體對趨化因子的特異性選擇。
圖2:趨化因子受體的折疊與構(gòu)造
趨化因子與其受體有交叉作用,一個趨化因子可與多個趨化因子受體結(jié)合,一個受體也可以有多個高親和的趨化因子配體。趨化因子與其受體的相互作用調(diào)控免疫細(xì)胞在循環(huán)系統(tǒng)和組織器官間定向遷移,使免疫細(xì)胞到達(dá)感染、創(chuàng)傷和異常增殖部位,執(zhí)行清除感染源、促進創(chuàng)傷愈合和消滅異常增殖細(xì)胞、維持組織細(xì)胞平衡的功能。
表1:人屬源趨化因子與受體名錄
家族分類 | 趨化因子 | 別名 | 受體 | 作用細(xì)胞 |
C | XCL1 | ATAC,Lymphotactin,CSM-1a | XCR1 | T |
XCL2 | SCM-1β | XCR1 | T | |
CC | CCL1 | I-309,TCA-3,P500 | CCR8 | 單核 |
CCL2 | MCP-1,MCAF | CCR2 | T,NK,DC,單核,嗜堿 | |
CCL3 | MIP-1a,LD78a | CCR1,CCR5 | T,NK,DC,單核,嗜酸 | |
CCL4 | MIP-1β | CCR5 | T,NK,DC,單核 | |
CCL5 | RANTES | CCR1,CCR3,CCR5 | T,NK,DC,單核,嗜堿,嗜酸 | |
CCL6 | C10,MRP-1 | CCR1 | T,單核,巨噬,嗜酸 | |
CCL7 | MCP-3 | CCR1,CCR2,CCR3 | T,NK,DC,單核,嗜酸,嗜堿 | |
CCL8 | MCP-2 | CCR3 | T,NK,DC,單核,嗜堿 | |
CCL9/CCL10 | MRP-2,CCF18,MIP-1γ | CCR1 | T,單核 | |
CCL11 | Eotaxin-1 | CCR3 | T,DC,嗜酸,嗜堿 | |
CCL12 | MCP-5 | CCR2 | T,NK,DC,單核,嗜堿 | |
CCL13 | MCP-4 | CCR2,CCR3 | T,NK,DC,單核,嗜酸,嗜堿 | |
CCL14 | HCC-1,HCC-3 | CCR1 | T,單核,嗜酸 | |
CCL15 | HCC-2,Leukotactin-1,MIP-1δ | CCR1,CCR3 | T | |
CCL16 | HCC-4,LEC,LCC-1 | CCR1 | T | |
CCL17 | TARC | CCR4 | T,DC,單核 | |
CCL18 | DCCK1,PARC,AMAC-1 | ? | T,DC | |
CCL19 | MIP-3β,ELC,Exodus-3 | CCR7 | T,B,DC | |
CCL20 | MIP-3α,LARC,Exodus-1 | CCR6 | DC | |
CCL21 | 6Ckine,SLC,Exodus-2,TCA-4 | CCR7 | T,DC | |
CCL22 | MDC,STCP-1,ABCD-1 | CCR4 | T,DC,單核 | |
CCL23 | MPIF-1 | CCR1 | T | |
CCL24 | MPIF-2,Eotaxin-2 | CCR3 | T,DC,嗜酸,嗜堿 | |
CCL25 | TECK | CCR9 | T,DC,單核 | |
CCL26 | SCYA26,Eotaxin-3 | CCR3 | T | |
CCL27 | CTACK,ALP,ESkine | CCR10 | T | |
CCL28 | MEC | CCR3,CCR10 | T,B,嗜酸, | |
CXC | CXCL1 | GROa,MGSAa | CXCR1,CXCR2 | 中性粒細(xì)胞 |
CXCL2 | GROβ,MGSAβ | CXCR2 | 中性粒細(xì)胞 | |
CXCL3 | GROγ,MGSAγ | CXCR2 | 中性粒細(xì)胞 | |
CXCL4 | PF4 | CXCR3-B | 嗜酸,嗜堿,T | |
CXCL5 | ENA-78 | CXCR2 | 中性粒細(xì)胞 | |
CXCL6 | GCP-2,CKa-3 | CXCR1,CXCR2 | 中性粒細(xì)胞 | |
CXCL7 | NAP-2 | CXCR2 | 中性粒細(xì)胞 | |
CXCL8 | IL-8 | CXCR1,CXCR2 | 中性粒細(xì)胞 | |
CXCL9 | Mig | CXCR3-A,CXCR3-B | T,NK | |
CXCL10 | IP-20 | CXCR3-A,CXCR3-B | T,NK | |
CXCL11 | I-TAC | CXCR3-A,CXCR3-B | T,NK | |
CXCL12 | SDF-1a/β | CXCR4 | T,B,DC,單核 | |
CXCL13 | BLC,BCA-1 | CXCR5 | B | |
CXCL14 | BRAC,Bolekine | ? | DC,單核 | |
CXCL15 | Lungkine | ? | 中性粒細(xì)胞 | |
CXCL16 | SR-PSOX | CXCR6 | T,NKT | |
CXCL17 | DMC | CXCR8 | DC,單核 | |
CX3C | CX3CL1 | Fractalkine,Neurotactin | CX3CR1 | T,NK,單核 |
二、趨化因子的功能
趨化因子可誘導(dǎo)控制細(xì)胞定向遷移,被趨化因子吸引的細(xì)胞沿著趨化因子濃度增加的信號向趨化因子源處的遷徙。其基本功能如下:
1. 趨化作用,如T輔助細(xì)胞(TH22)表達(dá)趨化因子受體CCR6,并向腫瘤微環(huán)境中存在的配體CCL20遷移;
2. 活化白細(xì)胞,如在炎癥部位形成濃度梯度,富集活性強的白細(xì)胞;
3. 血管生成,如ELRCXC,CCL2促進血管生成,CXCL10,CCL21/SLC抑制血管生成;
4. 促進細(xì)胞脫顆粒和生物活性物質(zhì)釋放,如CCL2介導(dǎo)Bas釋放組織胺,CXCL8介導(dǎo)Neu生成活性物質(zhì)和呼吸爆發(fā);
5. 調(diào)控免疫細(xì)胞分化,發(fā)育,成熟,歸巢,相互作用等。
圖3:趨化因子及受體功能與細(xì)胞學(xué)功能
三、趨化因子的信號傳導(dǎo)
趨化因子受體激活G蛋白后傳遞細(xì)胞信號,隨后磷脂酶C (PLC)被激活。PLC將磷脂酰肌醇(4,5)-二磷酸(PIP2)催化生成兩個第二信使分子,分別為肌醇三磷酸(IP3)和甘油二酯(DAG),放大細(xì)胞內(nèi)信號傳遞;DAG激活蛋白激酶C(PKC),IP3觸發(fā)細(xì)胞內(nèi)鈣的釋放。二者信號的激活促進許多信號級聯(lián)反應(yīng)(比如MAP激酶途徑),產(chǎn)生如趨化、脫顆粒、超氧陰離子釋放以及細(xì)胞整合素的變化。趨化因子通過這種機制來誘導(dǎo)響應(yīng)細(xì)胞定向趨化。
圖4:趨化因子與受體的信號傳導(dǎo)與調(diào)控示意圖
四、趨化因子超家族與疾病新靶點
趨化因子及其受體的發(fā)現(xiàn)是人類征服疾病過程中的重要里程碑,并誕生一門新學(xué)科——趨化因子學(xué)(chemokinology)。目前該領(lǐng)域的多學(xué)科研究已經(jīng)揭開不少趨化因子及其受體的秘密,因此趨化因子及其眾多受體也成為潛在藥物的新靶點。其中重要的研發(fā)領(lǐng)域可以簡單劃分為三個方向:HIV,腫瘤,慢性炎性疾病。
1.HIV中明確輔助受體靶點為CCR5和CXCR4。2007年輝瑞的Maraviroc針對CCR5靶點,另健贊的Plerixafor針對CXCR4靶點,此外有4項已處于臨床研發(fā)階段的藥物。
2.NOXXON Pharma開發(fā)的NOX-A12是一款靶向基質(zhì)細(xì)胞衍生因子-1(SDF-1,又稱趨化因子CXCL12)的聚乙二醇化的核酸適配體藥物,在血管生成,防治腫瘤組織的“修復(fù)"和抗癌免疫細(xì)胞(如殺傷性T細(xì)胞)進入腫瘤中發(fā)揮巨大作用。
3.炎癥相關(guān)的哮喘、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、炎性腸病各有一項臨床在研藥物,分別是AXP1275,CCX354和CCX507。
圖5:癌癥中趨化因子受體抑制劑示意圖
YEASEN高活性的趨化因子超家族細(xì)胞因子適用于炎癥,腫瘤研究等領(lǐng)域,以期助力研究工作對機制研究和潛在臨床價值的探索。產(chǎn)品在上市前均嚴(yán)格質(zhì)檢,以確保它們將為研究人員帶來業(yè)界的生物活性和批次間的一致性。
相關(guān)產(chǎn)品
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參考文獻
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