翌圣生物科技(上海)股份有限公司

初級會員·13年

聯(lián)系電話

400-6111-883

您現(xiàn)在的位置: 首頁> 技術(shù)文章 > 趨化因子超家族-疾病新靶點
初級會員·13年
聯(lián)人:
曹女士
話:
400-6111-883
機:
后:
4006-111-883
真:
86-21-34615995
址:
上海市浦東新區(qū)天雄路166弄1號3樓
網(wǎng)址:
www.yeasen.com

掃一掃訪問手機商鋪

趨化因子超家族-疾病新靶點

2022-5-22  閱讀(1014)

分享:
趨化因子超家族-疾病新靶點

人體在防御和清除入侵病原體等異物時,有一種使免疫細(xì)胞定向趨化的功能,此類引起這種功能的物質(zhì)稱之為趨化劑或趨化因子,具有重要的生理意義和病理作用,是當(dāng)前熱門研究的疾病新靶點。

一、趨化因子與受體

趨化因子是一類由細(xì)胞分泌的小細(xì)胞因子或信號蛋白,誘導(dǎo)臨近反應(yīng)細(xì)胞定向趨化的能力,命名為趨化細(xì)胞因子。在炎癥、淋巴器官發(fā)育、細(xì)胞運輸、淋巴組織內(nèi)的濾泡形式、血管生成和傷口愈合中起重要作用。現(xiàn)有50多種趨化因子,之間有2個共同特征,首先分子量在8-10 kDa之間,另外具有四個位置保守的半胱氨酸殘基以保證其三級結(jié)構(gòu)。根據(jù)其主要蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)的前兩個半胱氨酸“C"殘基的位置,即結(jié)構(gòu)分類,可分為C、CC、CXC和CX3C趨化因子四大類。

1652858878632370.jpg

圖1:趨化因子受體與配體

 

趨化因子受體是表達(dá)于免疫細(xì)胞、內(nèi)皮細(xì)胞等細(xì)胞膜上介導(dǎo)趨化因子去行使功能的GTP-蛋白偶連的跨膜受體。分子約350個氨基酸,含一個短的酸性N端,7個螺旋跨膜結(jié)構(gòu)域,3個胞內(nèi)和3個胞外親水環(huán),以及一個胞內(nèi)含有對受體調(diào)節(jié)重要的絲氨酸和蘇氨酸殘基的C端。其中1st -beta片層結(jié)構(gòu)能夠和血管內(nèi)皮細(xì)胞上的氨基葡聚糖(GAG)結(jié)合,使其附著并富集于血管內(nèi)皮細(xì)胞上。趨化因子受體胞外區(qū)的N端及一個以上的胞外環(huán)參與其配體的結(jié)合,且N端的序列在很大程度上決定了受體對趨化因子的特異性選擇。

 

1652863055647891.png

圖2:趨化因子受體的折疊與構(gòu)造

 

趨化因子與其受體有交叉作用,一個趨化因子可與多個趨化因子受體結(jié)合,一個受體也可以有多個高親和的趨化因子配體。趨化因子與其受體的相互作用調(diào)控免疫細(xì)胞在循環(huán)系統(tǒng)和組織器官間定向遷移,使免疫細(xì)胞到達(dá)感染、創(chuàng)傷和異常增殖部位,執(zhí)行清除感染源、促進創(chuàng)傷愈合和消滅異常增殖細(xì)胞、維持組織細(xì)胞平衡的功能。

 

表1:人屬源趨化因子與受體名錄

家族分類

趨化因子

別名

受體

作用細(xì)胞

C

XCL1

ATAC,Lymphotactin,CSM-1a

XCR1

T

XCL2

SCM-1β

XCR1

T

CC

CCL1

I-309,TCA-3,P500

CCR8

單核

CCL2

MCP-1,MCAF

CCR2

T,NK,DC,單核,嗜堿

CCL3

MIP-1aLD78a

CCR1,CCR5

T,NK,DC,單核,嗜酸

CCL4

MIP-1β

CCR5

T,NK,DC,單核

CCL5

RANTES

CCR1,CCR3,CCR5

T,NK,DC,單核,嗜堿,嗜酸

CCL6

C10,MRP-1

CCR1

T,單核,巨噬,嗜酸

CCL7

MCP-3

CCR1,CCR2,CCR3

T,NK,DC,單核,嗜酸,嗜堿

CCL8

MCP-2

CCR3

T,NK,DC,單核,嗜堿

CCL9/CCL10

MRP-2,CCF18,MIP-1γ

CCR1

T,單核

CCL11

Eotaxin-1

CCR3

T,DC,嗜酸,嗜堿

CCL12

MCP-5

CCR2

T,NK,DC,單核,嗜堿

CCL13

MCP-4

CCR2,CCR3

T,NK,DC,單核,嗜酸,嗜堿

CCL14

HCC-1,HCC-3

CCR1

T,單核,嗜酸

CCL15

HCC-2,Leukotactin-1,MIP-1δ

CCR1,CCR3

T

CCL16

HCC-4,LEC,LCC-1

CCR1

T

CCL17

TARC

CCR4

T,DC,單核

CCL18

DCCK1,PARC,AMAC-1

T,DC

CCL19

MIP-3β,ELC,Exodus-3

CCR7

T,B,DC

CCL20

MIP-3α,LARC,Exodus-1

CCR6

DC

CCL21

6Ckine,SLC,Exodus-2,TCA-4

CCR7

T,DC

CCL22

MDC,STCP-1,ABCD-1

CCR4

T,DC,單核

CCL23

MPIF-1

CCR1

T

CCL24

MPIF-2,Eotaxin-2

CCR3

T,DC,嗜酸,嗜堿

CCL25

TECK

CCR9

T,DC,單核

CCL26

SCYA26,Eotaxin-3

CCR3

T

CCL27

CTACK,ALP,ESkine

CCR10

T

CCL28

MEC

CCR3,CCR10

T,B,嗜酸,

CXC

CXCL1

GROa,MGSAa

CXCR1,CXCR2

中性粒細(xì)胞

CXCL2

GROβ,MGSAβ

CXCR2

中性粒細(xì)胞

CXCL3

GROγ,MGSAγ

CXCR2

中性粒細(xì)胞

CXCL4

PF4

CXCR3-B

嗜酸,嗜堿,T

CXCL5

ENA-78

CXCR2

中性粒細(xì)胞

CXCL6

GCP-2,CKa-3

CXCR1,CXCR2

中性粒細(xì)胞

CXCL7

NAP-2

CXCR2

中性粒細(xì)胞

CXCL8

IL-8

CXCR1,CXCR2

中性粒細(xì)胞

CXCL9

Mig

CXCR3-A,CXCR3-B

T,NK

CXCL10

IP-20

CXCR3-A,CXCR3-B

T,NK

CXCL11

I-TAC

CXCR3-A,CXCR3-B

T,NK

CXCL12

SDF-1a/β

CXCR4

T,B,DC,單核

CXCL13

BLC,BCA-1

CXCR5

B

CXCL14

BRAC,Bolekine

?

DC,單核

CXCL15

Lungkine

中性粒細(xì)胞

CXCL16

SR-PSOX

CXCR6

T,NKT

CXCL17

DMC

CXCR8

DC,單核

CX3C

CX3CL1

Fractalkine,Neurotactin

CX3CR1

T,NK,單核

 

二、趨化因子的功能

趨化因子可誘導(dǎo)控制細(xì)胞定向遷移,被趨化因子吸引的細(xì)胞沿著趨化因子濃度增加的信號向趨化因子源處的遷徙。其基本功能如下:

1. 趨化作用,如T輔助細(xì)胞(TH22)表達(dá)趨化因子受體CCR6,并向腫瘤微環(huán)境中存在的配體CCL20遷移;

2. 活化白細(xì)胞,如在炎癥部位形成濃度梯度,富集活性強的白細(xì)胞;

3. 血管生成,如ELRCXC,CCL2促進血管生成,CXCL10,CCL21/SLC抑制血管生成;

4. 促進細(xì)胞脫顆粒和生物活性物質(zhì)釋放,如CCL2介導(dǎo)Bas釋放組織胺,CXCL8介導(dǎo)Neu生成活性物質(zhì)和呼吸爆發(fā);

5. 調(diào)控免疫細(xì)胞分化,發(fā)育,成熟,歸巢,相互作用等。

1652859019801834.png

圖3:趨化因子及受體功能與細(xì)胞學(xué)功能

 

三、趨化因子的信號傳導(dǎo)

趨化因子受體激活G蛋白后傳遞細(xì)胞信號,隨后磷脂酶C (PLC)被激活。PLC將磷脂酰肌醇(4,5)-二磷酸(PIP2)催化生成兩個第二信使分子,分別為肌醇三磷酸(IP3)和甘油二酯(DAG),放大細(xì)胞內(nèi)信號傳遞;DAG激活蛋白激酶C(PKC),IP3觸發(fā)細(xì)胞內(nèi)鈣的釋放。二者信號的激活促進許多信號級聯(lián)反應(yīng)(比如MAP激酶途徑),產(chǎn)生如趨化、脫顆粒、超氧陰離子釋放以及細(xì)胞整合素的變化。趨化因子通過這種機制來誘導(dǎo)響應(yīng)細(xì)胞定向趨化。

 


1652859086487906.jpg

圖4:趨化因子與受體的信號傳導(dǎo)與調(diào)控示意圖

 

四、趨化因子超家族與疾病新靶點

趨化因子及其受體的發(fā)現(xiàn)是人類征服疾病過程中的重要里程碑,并誕生一門新學(xué)科——趨化因子學(xué)(chemokinology)。目前該領(lǐng)域的多學(xué)科研究已經(jīng)揭開不少趨化因子及其受體的秘密,因此趨化因子及其眾多受體也成為潛在藥物的新靶點。其中重要的研發(fā)領(lǐng)域可以簡單劃分為三個方向:HIV,腫瘤,慢性炎性疾病。

1.HIV中明確輔助受體靶點為CCR5和CXCR4。2007年輝瑞的Maraviroc針對CCR5靶點,另健贊的Plerixafor針對CXCR4靶點,此外有4項已處于臨床研發(fā)階段的藥物。

2.NOXXON Pharma開發(fā)的NOX-A12是一款靶向基質(zhì)細(xì)胞衍生因子-1(SDF-1,又稱趨化因子CXCL12)的聚乙二醇化的核酸適配體藥物,在血管生成,防治腫瘤組織的“修復(fù)"和抗癌免疫細(xì)胞(如殺傷性T細(xì)胞)進入腫瘤中發(fā)揮巨大作用。

3.炎癥相關(guān)的哮喘、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、炎性腸病各有一項臨床在研藥物,分別是AXP1275,CCX354和CCX507。

1652923167157203.jpg

圖5:癌癥中趨化因子受體抑制劑示意圖 

YEASEN高活性的趨化因子超家族細(xì)胞因子適用于炎癥,腫瘤研究等領(lǐng)域,以期助力研究工作對機制研究和潛在臨床價值的探索。產(chǎn)品在上市前均嚴(yán)格質(zhì)檢,以確保它們將為研究人員帶來業(yè)界的生物活性和批次間的一致性。

 

相關(guān)產(chǎn)品

90949ES08

Recombinant Human Monocyte Chemotactic Protein-1/CCL2 (Human MCP-1/CCL2)

90965ES08

Recombinant Human Macrophage Inflammatory Protein-3 alpha/CCL20 (Human MIP-3α/CCL20)

90912ES08

Recombinant Human gamma-Interferon Inducible Protein 10/CXCL10 (Human IP-10/CXCL10)

90914ES10

Recombinant Human Stromal-Cell Derived Factor-1 alpha/CXCL12 alpha (Human SDF-1α/CXCL12α)

90918ES08

Recombinant Human VEGF Co-regulated Chemokine 1/CXCL17 (Human VCC-1/CXCL17)

 

參考文獻



1. Thelen, Marcus. Encyclopedia of Immunobiology || Function of Chemokines and Their Receptors in Immunity[J].  2016:572-578.

2. Legler D F ,  Thelen M . Chemokines: Chemistry, Biochemistry and Biological Function[J]. Chimia, 2016, 70(12):856-859.

3. Roitt's Essential Immunlogy第13版,p231.

4. Hughes C E ,  Nibbs R . A guide to chemokines and their receptors[J]. Febs Journal, 2018, 285(16).

5. Busillo J M ,  Benovic J L . Regulation of CXCR4 signaling[J]. Biochimica Et Biophysica Acta Biomembranes, 2007, 1768(4):952-963.

6. Tanaka T ,  Bai Z ,  Srinoulprasert Y , et al. Chemokines in tumor progression and metastasis[J]. Cancer Science, 2005, 96(6):317-322.

7. Poeta V M ,  Massara M ,  Capucetti A , et al. Chemokines and Chemokine Receptors: New Targets for Cancer Immunotherapy[J]. other, 2019, 10.



會員登錄

×

請輸入賬號

請輸入密碼

=

請輸驗證碼

收藏該商鋪

X
該信息已收藏!
標(biāo)簽:
保存成功

(空格分隔,最多3個,單個標(biāo)簽最多10個字符)

常用:

提示

X
您的留言已提交成功!我們將在第一時間回復(fù)您~
產(chǎn)品對比 二維碼

掃一掃訪問手機商鋪

對比框

在線留言