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白介素家族信號通路及功能概述
白細(xì)胞介素（interleukin，IL）簡稱白介素，是由多種細(xì)胞產(chǎn)生并作用于多種細(xì)胞的一類細(xì)胞因子，在免疫調(diào)節(jié)和穩(wěn)態(tài)中起著重要作用。目前發(fā)現(xiàn)了38種白細(xì)胞介素，分別命名為IL-1—IL-38，其受體可分為I型、II型和其他型。其中II型白細(xì)胞介素受體包括白細(xì)胞介素-10、20、22、28受體，其他型包括白介素-1、8受體，其余為I型白細(xì)胞介素受體。
1. 白細(xì)胞介素及其受體、來源和功能
表 1. 白介素家族、受體和功能
細(xì)胞因子 | 受體 | 來源 | 功能 |
IL-1α；IL-1β | IL1RI和IL1R2 | 單核細(xì)胞、巨噬細(xì)胞、樹突狀細(xì)胞、NK細(xì)胞、B細(xì)胞和內(nèi)皮細(xì)胞 | 炎癥；促進細(xì)胞因子和其它急性期蛋白的活化、同化、分泌和骨吸收。 |
IL-2 | IL2RA、IL2RB和IL2RG | Th1細(xì)胞 | 增殖；增強細(xì)胞毒性、IFN-γ分泌和抗體產(chǎn)生。 |
IL-3 | IL3RA和IL3RB | T細(xì)胞、肥大細(xì)胞、NK細(xì)胞 | 造血細(xì)胞前體生長和分化；肥大細(xì)胞生長。 |
IL-4 | IL4R | Th2細(xì)胞、Tc2細(xì)胞、NK細(xì)胞、NKT細(xì)胞、T細(xì)胞、肥大細(xì)胞 | 增殖；促進IgG和IgE的產(chǎn)生和Th2分化；抑制細(xì)胞介導(dǎo)的免疫和Th17的發(fā)育；增強巨噬細(xì)胞的內(nèi)吞作用。 |
IL-5 | IL5RA和IL3RB | Th2細(xì)胞和肥大細(xì)胞 | 誘導(dǎo)嗜酸性和活化B細(xì)胞增殖；Th2效應(yīng)細(xì)胞的標(biāo)志。 |
IL-6 | IL6R | 單核細(xì)胞、巨噬細(xì)胞、Th2細(xì)胞、成纖維細(xì)胞、樹突細(xì)胞和骨髓基質(zhì)細(xì)胞 | 炎癥和共炎作用；誘導(dǎo)增殖和分化；與TGFβ協(xié)同驅(qū)動Th17；誘導(dǎo)急性期蛋白表達(dá)。 |
IL-7 | IL7R | 胸腺基質(zhì)細(xì)胞、骨髓 | 穩(wěn)態(tài)、分化和成熟T細(xì)胞的激活。 |
IL-9 | IL9R | Th2細(xì)胞 | 增生；促進Th2細(xì)胞因子分泌；增強肥厚性生長。 |
IL-10 | IL10R1和IL10R2 | 分化的T輔助細(xì)胞、Tc細(xì)胞、B細(xì)胞、單核細(xì)胞和巨噬細(xì)胞 | 免疫抑制；降低樹突狀細(xì)胞的抗原呈遞和MHC II類表達(dá)；下調(diào)致病性Th1、Th2和Th17反應(yīng)；抑制T細(xì)胞增殖；增強B細(xì)胞分化。 |
IL-11 | IL11RA | 骨髓基質(zhì)細(xì)胞 | 增殖；誘導(dǎo)急性期的蛋白表達(dá)。 |
IL-12α | IL12Rb1和IL12Rb2 | 巨噬細(xì)胞、單核細(xì)胞、樹突狀細(xì)胞和B細(xì)胞。 | 分化和增殖；促進Th1和細(xì)胞毒性。 |
IL-13 | IL13Ra1和IL13Ra2 | Th2細(xì)胞和肥大細(xì)胞 | 肺和腸道中的小球細(xì)胞活化；增殖和促進IgE的產(chǎn)生；調(diào)節(jié)細(xì)胞介導(dǎo)的免疫力；誘導(dǎo)內(nèi)皮細(xì)胞VCAM-1的表達(dá)。 |
IL-14 | 未定義 | T細(xì)胞 | 促進B細(xì)胞生長。 |
IL-15 | IL15RA | 在造血細(xì)胞中廣泛表達(dá) | 增殖和生存；產(chǎn)生細(xì)胞因子；T細(xì)胞的趨化因子之一；刺激小腸上皮細(xì)胞生長。 |
IL-16 | CD4 | Th細(xì)胞和Tc細(xì)胞 | 招募CD4+T細(xì)胞 |
IL-17A | IL17RA或IL17RC | Th17細(xì)胞、NK細(xì)胞等 | 促發(fā)炎癥；肺部保護性免疫；促進中性粒細(xì)胞的動員和上皮細(xì)胞產(chǎn)生細(xì)胞因子；促進血管生成。 |
IL-17B | 未知 | 腸和胰腺 | 未知 |
IL-17C | 未知 | 胸腺和脾臟 | 未知 |
IL-17D | 未知 | T細(xì)胞、平滑肌細(xì)胞、上皮細(xì)胞。 | 未知 |
IL-17F | IL17RA或IL17RC | Th17細(xì)胞、NK細(xì)胞等 | 與IL-17A功能相似，但受體親和力低。 |
IL-18 | IL18R1 | 巨噬細(xì)胞和樹突狀細(xì)胞 | 促炎；誘導(dǎo)IFNγ。 |
IL-19 | IL20R1和IL20R2 | 單核細(xì)胞 | 調(diào)節(jié)Th1活性。 |
IL-20 | IL20R1和IL20R2 | 單核細(xì)胞和角質(zhì)細(xì)胞 | 調(diào)節(jié)皮膚炎癥。 |
IL-21 | IL21R | 分化的T輔助細(xì)胞（Th2和Th17亞群） | T細(xì)胞的增殖；促進B細(xì)胞的分化和NK細(xì)胞毒性。 |
IL-22 | IL22RA1 | Th1和Th17細(xì)胞 | 抑制Th2細(xì)胞產(chǎn)生IL-4。 |
IL-23 | IL23R和IL12RB1 | 樹狀細(xì)胞 | 炎癥；促進Th17細(xì)胞的增殖。 |
IL-24 | IL20R1和IL20R2 | 單核細(xì)胞、巨噬細(xì)胞和Th2細(xì)胞。 | 誘導(dǎo)TNF、IL-1、IL-6表達(dá)，誘導(dǎo)抗腫瘤活性。 |
IL-25 | IL17RB | Th1細(xì)胞、肥大細(xì)胞和巨噬細(xì)胞 | 促進Th2的分化和增殖。 |
IL-26 | IL22RA1和IL10R2 | 活化的T細(xì)胞和NK細(xì)胞 | 增強上皮細(xì)胞產(chǎn)生IL-8和IL-10。 |
IL-27 | IL27RA | 活化的樹枝狀細(xì)胞和單核細(xì)胞 | 誘導(dǎo)Th1反應(yīng)；增強IFNγ的產(chǎn)生。 |
IL-28 | IL28R | 樹枝狀細(xì)胞和單核細(xì)胞 | 可促進抗病毒反應(yīng)。 |
IL-29 | 未知 | 樹枝狀細(xì)胞和單核細(xì)胞 | 可促進抗病毒反應(yīng)。 |
IL-30 | 未知 | 抗原提呈細(xì)胞 | 與IL-12協(xié)同誘導(dǎo)IFNγ表達(dá)。 |
IL-31 | IL31Rα | 活化的T細(xì)胞 | 催生炎癥。 |
IL-32 | 未知 | NK細(xì)胞和T細(xì)胞 | 誘導(dǎo)促炎細(xì)胞因子產(chǎn)生。 |
IL-33 | 未知 | 基質(zhì)細(xì)胞和樹枝狀細(xì)胞 | 刺激，促進Th2細(xì)胞因子的產(chǎn)生；介導(dǎo)嗜堿性粒細(xì)胞和肥大細(xì)胞的趨化作用。 |
2. 白介素家族信號通路
根據(jù)細(xì)胞因子的結(jié)構(gòu)同源性可將白介素分為幾個蛋白質(zhì)家族，如IL-1家族、IL-2家族、IL-6家族、IL-10家族、IL-12、IL-17家族等。
IL-1 通路
這個家庭有 11名成員，包括 7 種促炎激動劑（IL-1α、IL-1β、IL-18、IL-33、IL-36a、IL-36b 和 IL-36g）和 4 種具有抗炎活性的拮抗劑（IL-1Ra、IL-36Ra、IL-37 和 IL-38）。 IL-1 是該家族中的一種標(biāo)志性細(xì)胞因子，可作為輔助性 T 細(xì)胞的共刺激、B 細(xì)胞的成熟和增殖、NK 細(xì)胞的激活而分泌，并且與炎癥有關(guān)。IL-1α和IL-1βb 的生物活性由 IL-1R1（IL-1 type I receptor）介導(dǎo)，結(jié)合誘導(dǎo) IL-1R1 胞外區(qū)構(gòu)象變化，使其與 IL-1RAcP 相互作用，IL-1RAcP 是細(xì)胞內(nèi)信號傳導(dǎo)所必需的。
圖片來源于文獻(xiàn)：Structural Basis of IL-1 Family Cytokine Signaling
圖1 . IL-1信號通路圖
IL-10 通路
IL-10家族中有9個成員，包括IL-10和IL-20亞家族成員IL-19、IL-20、IL-22、IL-24和IL-26；以及其他相關(guān)細(xì)胞因子IL-28A、IL-28B和IL-29，主要是根據(jù)它們的結(jié)構(gòu)相似性、受體和下游信號而被歸為一組。IL-10是一種重要的抗炎細(xì)胞因子，由活化的T細(xì)胞、B細(xì)胞、巨噬細(xì)胞和單核細(xì)胞產(chǎn)生。 它參與巨噬細(xì)胞的細(xì)胞因子產(chǎn)生，B細(xì)胞的活化，刺激Th2細(xì)胞，同時抑制Th1細(xì)胞的細(xì)胞因子產(chǎn)生。 它可以形成同二聚體，與四聚體異二聚體 IL-10 受體結(jié)合，抑制 IL-1、IL-6 和 TNF 信號通路。
圖片來源于文獻(xiàn)：Induction of Interleukin-10 Producing Dendritic Cells As a Tool to Suppress Allergen-Specific T Helper 2 Responses
圖2. IL-10信號通路圖
IL-12 通路
IL-12家族的成員由異二聚體細(xì)胞因子組成，如IL-12、IL-23、IL-27、IL-35和IL-39。IL-12是NK細(xì)胞效應(yīng)功能的中心，最初被命名為NK細(xì)胞刺激因子(NKSF)。IL-12由p35和p40亞基組成，通過二硫鍵，形成IL-12p70，與IL-12受體 (IL-12Rβ1和IL-12Rβ2)結(jié)合，酪氨酸激酶2(Tyk-2)/JAK-2，主要激活STAT4（磷酸化），小程度上導(dǎo)致STAT1和STAT3磷酸化。IL-12 參與刺激和維持 Th1 細(xì)胞免疫反應(yīng)，包括正常宿主防御各種細(xì)胞內(nèi)病原體。
圖片來源于：Immunoregulatory Functions of the IL-12 Family of Cytokines in Antiviral Systems
圖3. IL-12信號通路圖
IL-17通路
IL-17家族有6個成員，分別是IL-17A、IL-17B、IL-17C、IL-17D、IL-17E和IL-17F，其受體家族有由5個成員組成：IL-17RA、IL-17RB、IL-17RC、IL-17RD、IL-17RE，在宿主免疫學(xué)中起關(guān)鍵作用。 IL-17A 是該家族的標(biāo)志，它保護宿主免受細(xì)胞外病原體的侵害，但也促進自身免疫性疾病的炎癥病理學(xué)。 雖然 IL-17F 參與粘膜宿主防御，但 IL-17E 放大 Th2 免疫反應(yīng)。 IL-17 家族激活 MAPK、NF-κB 和 C/EBPs 通路中的抗菌細(xì)胞因子和趨化因子。 Act1 被認(rèn)為是該途徑中的主要中介。
圖片來源于文獻(xiàn)：Interleukin 17 Family Cytokines: Signaling Mechanisms, Biological Activities, and Therapeutic Implications
圖4. IL-17信號通路圖
3. 白介素家族與免疫治療
各類白介素主要參與腫瘤、自身免疫和炎癥等疾病的信號通路，目前機制研究較為透徹的白介素包括IL1、IL2、IL3、IL4、IL5、IL6、IL10、IL11、IL15、IL17等，以這些白介素為靶點的上市藥物和臨床管線較密集。
上市藥物
截止2021年6月，以白介素為靶點的上市藥物共64個。按照藥物類型分，重組細(xì)胞因子25個、單抗19個、融合蛋白3個、生物類似物10個。已上市藥物的適應(yīng)癥集中在腫瘤、自身免疫和炎癥疾病，以IL2為靶點的上市藥物數(shù)量最多主要適應(yīng)癥為黑色素等腫瘤，其次為IL11為靶點的上市藥物主要適應(yīng)癥為血小板減少癥。
臨床在研管線
截止2021年6月，白介素臨床在研項目近200多項，項目靶點集中于IL1、IL2、IL3、IL6、IL10、IL15和IL17，其中IL2、IL3和IL15靶點主要集中腫瘤疾病，IL1、IL6、IL10和IL17靶點主要布局自免和炎癥領(lǐng)域。
相關(guān)產(chǎn)品
貨號 | 產(chǎn)品名稱 | 規(guī)格 |
90100ES10 | Recombinant Human IL-1α | 10 μg |
90101ES10 | Recombinant Human IL-1β | 10 μg |
90103ES10 | Recombinant Human IL-2 | 10 μg |
90105ES08 | Recombinant Human IL-4 | 5 μg |
90107ES08 | Recombinant Human IL-6 | 5 μg |
90113ES10 | Recombinant Human IL-15 | 10 μg |
90120ES10 | Recombinant Human IL-21 | 10 μg |
90188ES10 | Recombinant Human IL-7 | 10 μg |
