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抗體偶聯(lián)藥物（Antibody-drug conjugate, ADC），是將單克隆抗體藥物的高特異性和小分子細胞物的高活性相結(jié)合，用以提高腫瘤藥物的靶向性、減少毒副作用。ADC藥物通常由三部分組成：抗體（Antibody），有效載荷（Payload）和連接物（Linker）。
圖1.抗體偶聯(lián)藥物（Antibody-drug conjugate）結(jié)構(gòu)【1】
Payload特點
有效載荷(Payload)發(fā)揮ADC的細胞內(nèi)細胞毒活性，通過接頭部分與抗體共價結(jié)合的細胞毒性劑的性質(zhì)非常重要，因為其作用機制將決定所得ADC作為抗癌化合物的效力及其可能的適應癥。理想的有效載荷具備以下特點：具有足夠高的細胞毒性；具有足夠低的免疫原性；具有高穩(wěn)定性；具有可修改的功能組，而不會顯著影響其效力；具有旁觀者殺傷效應；具有適當?shù)乃苄裕话悬c應為細胞內(nèi)，因為大多數(shù)ADC需要進入腫瘤細胞才能釋放其有效載荷。
Payload分類
Payload可分為細胞毒類與非細胞毒類，絕大部分ADC都使用細胞毒類Payload。細胞毒類Payload有兩大代表，微管蛋白抑制劑和DNA抑制劑，其中DNA抑制劑又分為DNA損傷劑和拓撲異構(gòu)酶抑制劑。微管蛋白抑制劑能夠干擾有絲分裂，腫瘤細胞分裂速度比大多數(shù)正常細胞更快，也使得微管蛋白抑制劑藥物對癌細胞殺傷更為有效。微管蛋白抑制劑可以分為兩種，一種可促進微管蛋白聚合，使微管生長不受調(diào)控，如海兔毒素類衍生物MMAE、MMAF；另一種能有效抑制微管組裝，誘導細胞的有絲分裂停止，如美登素類衍生物DM1、DM4。微管蛋白抑制劑是目前使用最為成熟的Payload，相比傳統(tǒng)的化療藥物的毒性強了許多，但也存在一些問題，比如微管蛋白抑制劑只能殺死處于細胞分裂期的腫瘤細胞，而對非分裂和靜態(tài)細胞的癌細胞無效，也較易產(chǎn)生耐藥性。能作用于整個細胞周期的DNA抑制劑，不僅對非分裂期的癌細胞有殺傷作用，還能殺傷對經(jīng)典微管蛋白抑制劑耐藥的癌細胞。作為第三代Payload的DNA抑制劑可通過雙鏈斷鏈、烷基化、嵌合、交聯(lián)、抑制拓撲異構(gòu)酶I（TOPO1）等方式破壞DNA結(jié)構(gòu)與功能，促進癌細胞的死亡。
在獲批的14款ADC藥物種，Payload為海兔毒素類MMAE或MMAF的ADC藥物有6款，占到將近50%，在研的以MMAE為有效載荷的管線數(shù)也超過80個，海兔毒素類是目前的Payload。
表1.常用細胞毒類Payload分類
作用靶標 | 作用機制 | Payload分類 | 代表性產(chǎn)品 |
微管蛋白 | 微管蛋白抑制劑 | 海兔毒素類：MMAE、MMAF | Adcetris, Polivy, Padcev |
美登毒素：DM1、DM4 | Kadcyla | ||
微管溶素類 | EC1428 | ||
軟海綿素類：艾日布林 | Farletuzumab | ||
DNA | DNA損傷劑 | 卡齊霉素類 | Besponsa |
PBD類 | Zynlonta | ||
倍癌霉素類：DUOCARMYCIN | BMS-936561 | ||
拓撲異構(gòu)酶I抑制劑 | 喜樹堿類:DN38、Dxd | Trodelvy, Enhertu |
ADC藥物各成分與其對應分析方法
ADC既有大分子也有小分子，需要多種生物分析方法和平臺來分析ADC的多樣性。傳統(tǒng)的LC-MS/MS小分子分析方法通常用于分析未偶聯(lián)的有效載荷和DAR(Drug-to-antibody ratio, 表示每個抗體上所結(jié)合Payload分子的個數(shù)，是ADC的一個重要屬性。)隨時間的分布，而配體結(jié)合分析(LBA)和LC-MS/MS均可用于總抗體（TAb）和總ADC的分析。抗Payload抗體在ADC的免疫原性分析中起到重要作用。
抗Payload抗體應用
ADC藥物的血漿/血清動力學（PK）分析；
藥物結(jié)合親和力測定；
DAR值分析；
ADC藥物的療效評估。
翌圣抗Payload抗體產(chǎn)品優(yōu)勢
高純度：純度經(jīng)SDS-PAGE和HPLC驗證，＞95%；
高親和力：經(jīng)ELISA等活性檢測方法驗證，具有高效活性
高特異性：特異性識別靶標
專業(yè)的技術(shù)支持：專業(yè)的技術(shù)支持及時解答售前售后問題
翌圣抗Payload抗體產(chǎn)品優(yōu)勢
SDS-PAGE
Anti-DXD mAb on SDS-PAGE under reduced condition. The purity is 98.2%；
Anti-DXD mAb on SDS-PAGE under non-reduced condition. The purity is 98.4%.
SEC-HPLC
The purity of Anti-DXD mAb is 99.0% as determined by SEC-HPLC.
ELISA Data
Dose response curve shows that the EC50 of Anti-DXD mAb is 41.42 ng/mL.
翌圣Payload抗體清單
產(chǎn)品名稱 | 規(guī)格 | 產(chǎn)品貨號 |
Anti-DM1 Mouse mAb | 100μg/1mg | 31901ES |
Anti-DXD Mouse mAb | 100μg/1mg | 31902ES |
Anti-MMAE Mouse mAb | 100μg/1mg | 31903ES |
Anti-MMAF Mouse mAb | 100μg/1mg | 31904ES |
Anti-SN-38 Mouse mAb | 100μg/1mg | 31905ES |
參考文獻：
【1】Cindy H., Patricia S., William D.. Antibody-drug conjugates for cancer[J]. Lancet 2019, 394:793-804
