擱淺的雙抗雙子星，急速轉(zhuǎn)向

本文來源：細(xì)胞基因研究所

曾經(jīng)的國產(chǎn)雙抗雙子星，似乎開始走在了不同的道路上。

近日，康寧杰瑞宣布旗下的HER2雙抗ADC藥物JSKN003獲CDE批準(zhǔn)開展一項Ⅲ期臨床研究，用于對比研究者選擇化療治療鉑耐藥復(fù)發(fā)性上皮性卵巢癌、原發(fā)性腹膜癌或輸卵管癌。且JSKN033（ADC與PD-L1抑制劑的皮下復(fù)方制劑）治療晚期轉(zhuǎn)移性惡性實體瘤的中國Ⅰ/Ⅱ期臨床研究已完成首li患者給藥。

此前2024年9月，石藥集團與江蘇康寧杰瑞就JSKN003的中國內(nèi)地開發(fā)及商業(yè)化簽訂獨jia授權(quán)許可協(xié)議。根據(jù)協(xié)議，康寧杰瑞將有權(quán)收取最高共計30.8億元人民幣的首付款和里程碑付款，以及JSKN003商業(yè)化后，產(chǎn)品銷售凈額兩位數(shù)百分比的特許權(quán)使用費。

在近兩年康寧杰瑞核心雙抗產(chǎn)品KN046兩次揭盲失敗的重挫下，JSKN003的優(yōu)異進展能否拯救擱淺的康寧杰瑞？

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也曾耀眼

耀眼的太陽會遮掩暗淡的星光。

2024年9月8日，康方生物宣布旗下第二款自研雙抗依沃西（PD-1/VEGF）頭對頭擊敗默沙東K藥，引發(fā)業(yè)內(nèi)轟動。同月，康方旗下的國產(chǎn)shou個雙抗藥物卡度尼利（PD-1/CTLA-4）第二項大適應(yīng)癥獲批，為聯(lián)合含氟尿嘧啶類和鉑類藥物化療用于局部晚期不可切除或轉(zhuǎn)移性胃或胃食管結(jié)合部（G/GEJ）腺癌患者的一線治療。

這些重磅結(jié)果的誕生，不僅把康方生物推上了國產(chǎn)雙抗一哥的王位，也似乎讓人們逐漸遺忘曾經(jīng)那個與康方生物并稱國產(chǎn)雙抗雙子星的康寧杰瑞。

究竟發(fā)生了什么？

2015年，為了迎上國內(nèi)創(chuàng)新藥的浪潮，江蘇康寧杰瑞生物制藥有限公司應(yīng)運成立。

在精心運作下，康寧杰瑞的管線布局快速推進著。從管線來看，當(dāng)時的三大核心藥物KN046、KN026、KN035表現(xiàn)十分亮眼，2018年10月單月即宣告了三大藥物的盛大降世。

2018年10月11日，康寧杰瑞宣布KN046（PD-L1–CTLA-4雙特異性抗體）已在澳大利亞啟動Ⅰ期臨床試驗，并獲得中國NMPA臨床批件，即將在中國開展試驗。10月16日，康寧杰瑞宣布，KN026（HER2雙特異性抗體）獲得FDA批準(zhǔn)開展美國臨床試驗，同時在中國完成第一例病人的給藥。10月20日，康寧杰瑞與思路迪（北京）醫(yī)藥有限公司共同宣布，雙方聯(lián)合開發(fā)的新一代PD-L1抗體KN035進入臨床后期開發(fā)階段，其中針對膽管癌的III期臨床試驗和MSI-H實體瘤的II期臨床試驗已經(jīng)在中國展開。

次年，基于市場對于三大藥物的高度預(yù)期以及港股18A規(guī)則，康寧杰瑞迎來了上市的光輝時刻。

彼時，康寧杰瑞真的不負(fù)雙抗之星的稱號。

在對外合作方面，康寧杰瑞與思路迪醫(yī)藥及TRACON Pharmaceuticals簽署協(xié)議，推進KN035在北美軟組織肉瘤的臨床開發(fā)與商業(yè)化。與賽諾菲達成合作，推進KN026與泰索帝聯(lián)合治療HER2陽性乳腺癌的臨床試驗，賽諾菲有權(quán)在臨床里程碑達成后獲得KN026獨jia許可。與石藥集團簽訂KN026在中國內(nèi)地的開發(fā)及商業(yè)化授權(quán)協(xié)議，交易金額為10億元人民幣及銷售提成。

而臨床推進方面，三大核心藥物的推進也都十分順利。

KN035成為全qiu首ge皮下注射PD-L1抗體藥物，適用于晚期實體瘤。KN026在晚期HER2陽性乳腺癌及胃癌/胃食管連接部癌患者中表現(xiàn)出良好初步療效。KN046作為quan球shou創(chuàng)的腫瘤免疫雙靶點治療抗體，進入III期臨床，完成shou次中期分析，達到預(yù)設(shè)PFS終點。此外，KN046在多項臨床試驗中顯示出生存獲益優(yōu)勢，美國FDA批準(zhǔn)其進入Ⅱ期臨床，并授予胸腺上皮腫瘤孤兒藥資格。

這段時節(jié)，康寧杰瑞無疑是耀眼的。

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接連打擊

即使在2022年6月，眼見康方生物的卡度尼利雙抗反超進度，率xian獲含鉑化療治療失敗的復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移性宮頸癌附條件批準(zhǔn)上市的時候，大家都沒有懷疑過康寧杰瑞的未來。

畢竟彼時，康寧杰瑞公布2022年度業(yè)績和最新進展時提到，2023年，KN046預(yù)期實現(xiàn)BLA雙報。

但，天不遂人愿，一場股價地震拉開了揭盲失敗對康寧杰瑞的接連打擊。不探討資金為何搶跑，但究其根本原因還是2023年5月19日康寧杰瑞公告其內(nèi)部明星產(chǎn)品KN046治療晚期鱗狀NSCLC的三期臨床臨床試驗未能成功完成揭盲。5月28日，康寧杰瑞發(fā)布公告，KN046治療晚期胰腺導(dǎo)管腺癌的三期臨床研究已經(jīng)達到預(yù)設(shè)的死亡事件數(shù)，但OS結(jié)果未達到預(yù)設(shè)的統(tǒng)計終點。

愛與恨是一體兩面的，曾經(jīng)大家基于KN046的期待有多大，帶來的反噬就有多大。接連失敗導(dǎo)致康寧杰瑞股價距離巔feng值已經(jīng)跌去超90%。

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急速轉(zhuǎn)向

繼5月一眾悲催消息的接踵而至下，康寧杰瑞股價持續(xù)低迷近3個月。彼時，康寧杰瑞陷入了困境，市場對其公司管理、管線、商業(yè)化的能力看空聲紛擾不絕，康寧杰瑞亟需破局。

轉(zhuǎn)折點似乎來自本文開頭提到的，康寧杰瑞宣布已與石藥集團達成的關(guān)于JSKN003（一種靶向HER2雙表位ADC）超30億總額的授權(quán)協(xié)議。

公告一經(jīng)發(fā)布，康寧杰瑞第一個交易日大漲54%。在石藥的認(rèn)可下，市場逐漸回歸理性，開始重新審視起康寧杰瑞的未來。

從資金面來看：據(jù)2024年半年報，康寧杰瑞上半年研發(fā)成本約1.95億，收入方面包括藥品銷售及特權(quán)使用收入等合計約1.73億，凈利潤約-0.45億。目前賬上現(xiàn)金及現(xiàn)金等價物11.40億，短期借款1.70億。

考慮到本次與石藥簽訂協(xié)議后，短期會有4億現(xiàn)金及中期患者入組里程碑3億現(xiàn)金入賬，資金層面，康寧杰瑞短中期理應(yīng)不存在太大的問題。

從管線來看：

康寧杰瑞2024年中報核心管線圖

來源：參考來源1

在寄予厚望的核心品種KN046兩次折戟沉沙之后，市場對該藥的預(yù)期已經(jīng)降至冰點。

盡管在2024年9月8日，康寧杰瑞做出了澄清，說明揭盲失敗可能是由于試驗設(shè)計中，化療組患者在化療無效后，依然有機會接受其他PD-(L)1藥物的后續(xù)治療，導(dǎo)致對照組由化療變成了化療+其他PD-(L)1藥物，后續(xù)將想辦法排除這一影響，重新進行分析。

但這一邏輯其實也稍顯無力，其一，PD-(L)1藥物的充分開發(fā)，現(xiàn)實世界化療失敗后使用很難避免；其二，相較于此前作為shou發(fā)雙抗藥物的時代，如今基于PD-(L)1的雙抗類藥物無論是數(shù)量還是質(zhì)量都已經(jīng)顯著提高。想要誕生新的預(yù)期，必須得拿出超越當(dāng)初的成績。

再看KN035，作為全球di一款皮下注射的PD-L1抗體藥物恩沃利單抗，此前被人們寄予厚望，但其表現(xiàn)可謂不溫不火。目前PD-(L)1藥物嚴(yán)重內(nèi)卷，從全球來看，F(xiàn)DA目前已經(jīng)批準(zhǔn)超12個PD-(L)1產(chǎn)品，其中包括兩款國產(chǎn)藥物,君實生物的特瑞普利單抗與百濟神州的替雷利珠單抗，分別于2023年10月與2024年3月獲批。

從國內(nèi)來看，截至2024年8月，國內(nèi)已上市20個PD-(L)1產(chǎn)品，約50%為國產(chǎn)藥物，競爭者眾多。而KN035最引以為傲的皮下注射便捷性，似乎也并沒有想象中那么受歡迎。皮下注射雖然具有便捷性，但相較于消費邏輯的口服VS注射GLP-1藥物減肥適應(yīng)癥的商業(yè)邏輯來說，對于藥物的競爭優(yōu)勢提升并沒有太大的提升。畢竟，對癌癥來說，更重要的是療效。

因此，為了破局，建立未來新的預(yù)期，康寧杰瑞將管線核心已經(jīng)轉(zhuǎn)向雙抗ADC，而JSKN003與JSKN016似乎已經(jīng)替代KN046成為了康寧杰瑞新的預(yù)期支撐點。

JSKN003是一種靶向HER2的雙表位抗體-藥物偶聯(lián)物（ADC），其通過糖基定點偶聯(lián)技術(shù)，將拓酶抑制劑連接到抗HER2抗體KN026的N糖基化位點。JSKN003的雙表位HER2靶向特性，使其具有更強的內(nèi)吞誘導(dǎo)作用，從而在HER2表達的腫瘤中展現(xiàn)出更強的抗腫瘤活性。這意味著JSKN003不僅能夠有效識別和結(jié)合HER2陽性的腫瘤細(xì)胞，還能通過雙表位的作用增強其殺傷腫瘤的能力。 據(jù)公告，JSKN003目前正在澳大利亞進行I期臨床研究，同時在中國進行II期和III期臨床研究。這些研究旨在進一步評估JSKN003在HER2陽性腫瘤中的療效和安全性。

根據(jù)醫(yī)藥魔方數(shù)據(jù)庫，全球進入臨床階段的雙抗ADC有19款，其中只有3款處于臨床III期?？祵幗苋鸬腏SKNOO3進度TOP 3，獲得石藥的青睞不足為奇。

全球雙抗ADC

來源：參考來源2

但從靶點來看，HER2靶點已經(jīng)相對成熟，第一三共/阿斯利康開發(fā)的德曲妥珠單抗（Enhertu）、羅氏開發(fā)的恩美曲妥珠單抗（Kadcyla），2023年的年銷售額分別為24.5億美元、21.9億美元，占據(jù)全球ADC藥物銷售額 TOP 2。

與百利天恒核心雙抗ADC BL-B01D1是作為潛在的同類shou創(chuàng)EGFR/HER3邏輯不同，百利天恒 BL-B01D1占據(jù)的是對新靶點HER3的補充性，瞄向的是耐藥市場，有效就有預(yù)期。

而JSKN003作為基于成熟靶點HER2的雙表位抗體-藥物偶聯(lián)物（ADC），要想真正建立自己的核心影響力，需要邁過的是Enhertu、Kadcyla這些重磅藥物的優(yōu)異藥效。

根據(jù) JSKN003 在 2024 年美國癌癥研究協(xié)會上的數(shù)據(jù)公告的結(jié)果，在早期研究的非頭對頭試驗中，JSKN003 的 HER2 高表達乳腺癌 ORR 為 75%，而 DS-8201 為 54.5%。同時對比 HER2 低表達乳腺癌，JSKN003 同樣有效，ORR 為 40%，DS-8201 僅為 16.7%。整體比較下的療效 JSKN003 做到了與德曲妥珠單抗接近的水平。而在安全性方面 JSKN003 則明顯具有優(yōu)勢。比較 3 級及以上 TRAE發(fā)生率可以看 JSKN003 僅為 6.3%，而血液學(xué)毒性發(fā)生率為 3.1%。

預(yù)期向好，但如果想要像康方生物擊敗K藥，百濟神州澤布替尼擊敗艾伯維的伊布替尼那樣一戰(zhàn)成名，還需要盡快用頭對頭臨床試驗來證明。

至于JSKN016，康寧杰瑞通過靶向HER3與TROP2的雙靶點開發(fā) NSCLC 相關(guān)適應(yīng)癥的治療，靶點上面新穎性十足，HER3 補充了TROP2 在信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路中的局限性，而TROP2則覆蓋了HER3表達較低但具有侵襲性的腫瘤類型。但目前還處于臨床早期，還需要較長時間沉淀。

但不管怎么說，JSKN系列不僅成功讓康寧杰瑞的管線層面的預(yù)期錨點從PD-(L)1藥物轉(zhuǎn)向為雙抗ADC，也為其帶來了新的可能性。

綜上，康寧杰瑞已經(jīng)成功轉(zhuǎn)向，獲得了新的成長預(yù)期與突破機會。但，緊迫感依舊十足。

畢竟，在時代的紅利已經(jīng)退卻的時候，一眾創(chuàng)新藥企們?nèi)绻麩o法盡快突破，獲取屬于自己的重磅優(yōu)勢品種，一定會從行業(yè)的潮頭上墜落。