癌癥疫苗：平臺(tái)介紹及進(jìn)展

原創(chuàng)：彪彪 來(lái)源：生物制品圈

摘要：癌癥疫苗作為免疫治療的關(guān)鍵組成部分，分為預(yù)防性和治療性兩類(lèi)。預(yù)防性疫苗（如HPV和HBV疫苗）通過(guò)阻斷致癌病毒感染顯著降低癌癥發(fā)病率，而治療性疫苗通過(guò)激活樹(shù)突狀細(xì)胞（DC）和細(xì)胞毒性T淋巴細(xì)胞（CTL）誘導(dǎo)持久的抗腫瘤免疫應(yīng)答。近年來(lái)，合成肽、mRNA、DNA、細(xì)胞疫苗及納米疫苗等平臺(tái)的創(chuàng)新顯著提升了抗原遞送效率和免疫激活能力。盡管美國(guó)食品藥品監(jiān)督管理局（FDA）已批準(zhǔn)多款疫苗，但由于腫瘤抗原異質(zhì)性、免疫抑制微環(huán)境及遞送系統(tǒng)優(yōu)化等挑戰(zhàn)，其治療潛力尚未完quan釋放。本文系統(tǒng)綜述了癌癥疫苗的分類(lèi)、新抗原發(fā)現(xiàn)、遞送平臺(tái)進(jìn)展、佐劑作用機(jī)制及聯(lián)合療法的協(xié)同效應(yīng)，并探討了臨床轉(zhuǎn)化中的關(guān)鍵挑戰(zhàn)與未來(lái)方向。

癌癥疫苗的研發(fā)始于19世紀(jì)末，William B. Coley觀察到細(xì)菌毒素可誘導(dǎo)腫瘤消退，首ci揭示了免疫系統(tǒng)與癌癥的關(guān)系。20世紀(jì)80年代，BCG疫苗被用于膀胱癌治療，成為首ge獲批的治療性癌癥疫苗。2010年，Sipuleucel-T的上市標(biāo)志著個(gè)性化免疫治療的突破。近年來(lái)，基因工程技術(shù)的進(jìn)步（尤其是mRNA疫苗）在膠質(zhì)母細(xì)胞瘤和黑色素瘤中展現(xiàn)出顯著潛力。例如，靶向EB病毒的mRNA疫苗WGc-043和針對(duì)黑色素瘤的mRNA-4157已在臨床試驗(yàn)中取得積極成果。然而，腫瘤抗原異質(zhì)性、免疫抑制微環(huán)境及遞送效率仍是主要挑戰(zhàn)。

圖1 治療性癌癥疫苗的免疫反應(yīng)機(jī)制

描述：疫苗通過(guò)遞送腫瘤抗原至DC，激活CTL和CD4+ Th1細(xì)胞，誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞殺傷。APC（抗原呈遞細(xì)胞）通過(guò)MHC分子呈遞抗原，觸發(fā)T細(xì)胞受體（TCR）信號(hào)通路。

預(yù)防性與治療性疫苗

預(yù)防性疫苗

• HPV疫苗：覆蓋HPV 16/18等高危亞型，降低宮頸癌、gang門(mén)癌及口咽癌發(fā)病率。臨床數(shù)據(jù)顯示，接種后宮頸癌前病變發(fā)生率下降60%-90%。需與常規(guī)細(xì)胞學(xué)篩查聯(lián)合應(yīng)用。

• HBV疫苗：通過(guò)阻斷乙肝病毒感染，降低肝細(xì)胞癌風(fēng)險(xiǎn)。全球范圍內(nèi)接種率提升使肝癌發(fā)病率顯著下降。

治療性疫苗

治療性疫苗需滿足以下關(guān)鍵特性：

1. 高效抗原遞送：優(yōu)先選擇腫瘤特異性新抗原（如EGFRvIII、KRAS突變），避免自身免疫毒性。

2. 克服免疫抑制微環(huán)境：TME中的調(diào)節(jié)性T細(xì)胞（Treg）和髓源性抑制細(xì)胞（MDSC）可抑制DC功能，需聯(lián)合佐劑（如TLR激動(dòng)劑）增強(qiáng)DC活性。

3. 持續(xù)免疫記憶：通過(guò)激活記憶T細(xì)胞，防止腫瘤復(fù)發(fā)。

腫瘤抗原的選擇

共享抗原（TAAs）

TAAs在腫瘤和正常組織中均有表達(dá)，如CEA（結(jié)直腸癌）、PSA（前列腺癌）和MUC1（乳腺癌）。早期臨床試驗(yàn)中，CEA疫苗在結(jié)直腸癌患者中誘導(dǎo)免疫應(yīng)答，但療效短暫。AFP肽疫苗在肝細(xì)胞癌中部分患者實(shí)現(xiàn)wan全緩解，提示TAAs的潛力與局限性。

腫瘤特異性抗原（TSAs）

TSAs由腫瘤突變產(chǎn)生，如EGFRvIII（膠質(zhì)母細(xì)胞瘤）、RAS突變（胰腺癌）及p53突變（多種實(shí)體瘤）。新抗原的篩選依賴于：

• 全外顯子測(cè)序（WES）和RNA測(cè)序：識(shí)別體細(xì)胞突變及表達(dá)水平。

• 質(zhì)譜技術(shù)（MS）：精確檢測(cè)免疫肽段，減少預(yù)測(cè)算法誤差。

• 生物信息學(xué)工具：NetMHCpan等算法預(yù)測(cè)抗原與MHC結(jié)合親和力。

表1 新抗原疫苗臨床案例

疫苗平臺(tái)

1. 合成肽疫苗

• 短肽疫苗（8-15氨基酸）：如gp100疫苗聯(lián)合高劑量IL-2，客觀緩解率（ORR）達(dá)42%。但需佐劑（如Poly-ICLC）增強(qiáng)免疫原性。

• 長(zhǎng)肽疫苗（20-30氨基酸）：如HPV E6/E7長(zhǎng)肽疫苗在宮頸癌中耐受性良好，誘導(dǎo)強(qiáng)效T細(xì)胞應(yīng)答。

• 多價(jià)肽疫苗：NEO-PV-01聯(lián)合PD-1抑制劑在黑色素瘤中ORR達(dá)35%，顯著優(yōu)于單藥治療。

2. 核酸疫苗

• DNA疫苗：INO-5401編碼hTERT和WT1抗原，聯(lián)合PD-1抑制劑在膠質(zhì)瘤中延長(zhǎng)生存期。

• mRNA疫苗：mRNA-4157聯(lián)合Pembrolizumab在黑色素瘤III期試驗(yàn)中降低44%復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)。脂質(zhì)納米顆粒（LNP）遞送系統(tǒng)提升穩(wěn)定性，如BNT122在胰腺癌中激活多克隆T細(xì)胞。

3. 細(xì)胞疫苗

• 自體腫瘤細(xì)胞疫苗：GVAX通過(guò)分泌GM-CSF募集DC，但單藥療效有限。聯(lián)合化療或免疫檢查點(diǎn)抑制劑可增強(qiáng)響應(yīng)。

• DC疫苗：Sipuleucel-T通過(guò)體外負(fù)載PAP抗原延長(zhǎng)前列腺癌患者生存期（中位OS 25.8 vs 21.7個(gè)月）。DCVax-L負(fù)載腫瘤裂解物，在膠質(zhì)瘤中5年生存率提升至13%。

4. 病毒疫苗

• 溶瘤病毒：T-VEC（表達(dá)GM-CSF）在黑色素瘤中客觀緩解率25.2%，中位OS 41.1個(gè)月。

• 病毒樣顆粒（VLP）：VBI-1901靶向CMV抗原，在復(fù)發(fā)性膠質(zhì)瘤中中位OS達(dá)12.9個(gè)月。

5. 納米疫苗

• 脂質(zhì)體/介孔二氧化硅：增強(qiáng)抗原遞送至淋巴結(jié)，激活DC和CTL。如dClip-LNP/siRNA納米疫苗通過(guò)沉默TIM-3增強(qiáng)抗腫瘤免疫。

• 自組裝納米結(jié)構(gòu)：CS-TEMPO-OVA納米疫苗聯(lián)合PD-1抑制劑抑制黑色素瘤轉(zhuǎn)移。

圖2 納米疫苗作用機(jī)制

描述：納米載體共遞送抗原和佐劑至淋巴結(jié)，促進(jìn)DC成熟及T細(xì)胞活化。

佐劑的作用機(jī)制

免疫刺激劑

• TLR激動(dòng)劑：

• TLR3激動(dòng)劑（Poly-ICLC）誘導(dǎo)IFN-β和IL-12，增強(qiáng)抗原交叉呈遞。

• TLR4激動(dòng)劑（MPL）激活NF-κB通路，促進(jìn)Th1極化。

• 細(xì)胞因子：IL-12和GM-CSF增強(qiáng)T細(xì)胞增殖，但需平衡療效與毒性（如IL-2引發(fā)毛細(xì)血管滲漏綜合征）。

遞送系統(tǒng)

• 脂質(zhì)納米顆粒（LNP）：保護(hù)mRNA免受降解，如Moderna的mRNA-5671靶向KRAS突變。

• 可降解聚合物（PLGA）：控釋抗原，延長(zhǎng)免疫應(yīng)答。

表2 佐劑分類(lèi)及代表疫苗

聯(lián)合療法

1. 化療聯(lián)合

化療誘導(dǎo)免疫原性細(xì)胞死亡，釋放腫瘤抗原。

• 案例：SurVaxM（靶向Survivin）聯(lián)合替莫唑胺在膠質(zhì)母細(xì)胞瘤中延長(zhǎng)無(wú)進(jìn)展生存期（PFS 11.4個(gè)月）。

2. 放療聯(lián)合

放療增強(qiáng)腫瘤抗原釋放并改變TME。

• 案例：PSA靶向疫苗聯(lián)合放療在前列腺癌中顯著提升抗原特異性T細(xì)胞數(shù)量。

3. 免疫檢查點(diǎn)抑制劑（ICI）聯(lián)合

疫苗逆轉(zhuǎn)T細(xì)胞耗竭，ICI阻斷PD-1/PD-L1通路。

• 案例：mRNA-4157聯(lián)合Pembrolizumab在黑色素瘤中ORR達(dá)50%，降低復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)44%。

4. CAR-T聯(lián)合

疫苗增強(qiáng)CAR-T持久性與腫瘤浸潤(rùn)。

• 案例：CLDN6 mRNA疫苗聯(lián)合CAR-T在實(shí)體瘤中實(shí)現(xiàn)33%客觀緩解率。

圖3 聯(lián)合療法機(jī)制示意圖

描述：疫苗與化療、放療、ICI或CAR-T協(xié)同，通過(guò)多通路激活抗腫瘤免疫。

臨床挑戰(zhàn)

1.抗原篩選與個(gè)性化制備：新抗原預(yù)測(cè)需結(jié)合基因組學(xué)與免疫肽組學(xué)，成本高且周期長(zhǎng)。

1. 動(dòng)物模型局限性：人源化小鼠難以完quan模擬人類(lèi)免疫系統(tǒng)，需開(kāi)發(fā)類(lèi)器官或芯片替代模型。

2. 不良反應(yīng)管理：

• 常見(jiàn)：注射部位反應(yīng)、發(fā)熱、疲勞。

• 嚴(yán)重：細(xì)胞因子釋放綜合征（CRS）、自身免疫性毒性。

• 耐藥機(jī)制：腫瘤抗原丟失或MHC下調(diào)可導(dǎo)致免疫逃逸。

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結(jié)論與展望

癌癥疫苗通過(guò)多平臺(tái)創(chuàng)新與聯(lián)合策略展現(xiàn)出變革性潛力。未來(lái)方向包括：

• 精準(zhǔn)新抗原篩選：結(jié)合AI優(yōu)化預(yù)測(cè)算法，降低成本。

• 新型遞送系統(tǒng)：開(kāi)發(fā)靶向淋巴結(jié)或穿透血腦屏障的納米載體。

• 克服免疫抑制：聯(lián)合TME調(diào)控劑（如TGF-β抑制劑）或表觀遺傳藥物。

• 臨床轉(zhuǎn)化加速：利用器官芯片替代部分動(dòng)物試驗(yàn)，縮短研發(fā)周期。

隨著mRNA技術(shù)和個(gè)性化醫(yī)療的突破，癌癥疫苗有望成為“治愈性療法”的重要組成部分，為實(shí)體瘤和血液腫瘤患者帶來(lái)長(zhǎng)期生存希望。