CAR-T“死亡之吻”

來源：醫(yī)藥魔方Pro

CAR-T細(xì)胞療法在血液腫瘤治療中取得了顯著成效，但在實體瘤中仍面臨諸多挑戰(zhàn)。其中，zui突出的問題是中靶脫瘤毒性（on-target off-tumor toxicity）。由于實體瘤的靶點多數(shù)為腫瘤相關(guān)抗原（TAA），而這些靶點在正常組織中也有表達，因此CAR-T細(xì)胞可能會誤傷正常組織，從而引發(fā)嚴(yán)重的毒副作用。

來源：Science Translational Medicine

1月22日，最新發(fā)表在Science Translational Medicine雜志上的一篇封面論文中，易慕峰聯(lián)合上海交通大學(xué)附屬仁濟醫(yī)院翟博教授（現(xiàn)同濟大學(xué)附屬東方醫(yī)院微創(chuàng)介入治療中心主任）等團隊開發(fā)了Peri Cruiser®創(chuàng)新技術(shù)平臺，通過調(diào)整CAR-T細(xì)胞在體內(nèi)的組織分布，顯著減少了因腫瘤相關(guān)抗原（TAA）在正常組織中的表達而導(dǎo)致的中靶脫瘤毒性。這一平臺不僅保留了CAR-T對原位腫瘤的殺傷能力，還能很好地控制腫瘤轉(zhuǎn)移，為CAR-T在實體瘤治療中的應(yīng)用提供了突破性的解決方案。

CAR-T死亡之吻 | 該封面圖展示了經(jīng)過工程改造后降低了脫瘤（off-tumor）毒性的CAR-T細(xì)胞（綠色），形成功能性免疫突觸，準(zhǔn)備殺死結(jié)腸癌細(xì)胞（洋紅色）。細(xì)胞核用藍(lán)色表示。盡管CAR-T細(xì)胞在癌癥治療中取得了成功，但由于缺乏獨te挑戰(zhàn)，Wang等人通過基因修飾CAR-T細(xì)胞來改善腫瘤特異性靶向，防止其與內(nèi)皮細(xì)胞相互作用，降低CAR-T細(xì)胞遷移到健康組織的能力，同時保留了其進入和gen除腫瘤的能力。這項研究提出了改進CAR-T細(xì)胞療法的新方法——最小化其毒性，同時增強其抗腫瘤潛能。（來源：Science Translational Medicine）

Peri Cruiser®技術(shù)平臺基于多重shRNA技術(shù)在一個慢病毒載體上同時實現(xiàn)CAR的表達和敲低多個T細(xì)胞關(guān)鍵粘附和遷移分子（CD11a, CD49d, and PSGL1）的表達，可以顯著降低CAR-T細(xì)胞在正常組織中的毒性。研究結(jié)果顯示，該技術(shù)能夠顯著降低CAR-T進入正常組織（例如肝臟和肺），而保留了進入腫瘤的能力。

通過連續(xù)殺傷等多種體外實驗證明，降低黏附分子的表達能夠增強CAR-T細(xì)胞對腫瘤的持續(xù)殺傷能力，并降低耗竭marker的表達，提高了記憶細(xì)胞的比例，同時對CAR-T與腫瘤細(xì)胞免疫突觸的形成沒有影響，顯示出該技術(shù)平臺的多種優(yōu)勢。

來源：Science Translational Medicine

研究人員還在結(jié)腸癌和胃癌模型中進行了體內(nèi)藥效的研究，Peri Cruiser®技術(shù)平臺能夠保留對多種實體腫瘤和轉(zhuǎn)移腫瘤的抑制能力，該平臺總體展現(xiàn)出了良好的抗腫瘤活性。

總結(jié)來說，這項研究不僅展示了一種全新的CAR-T技術(shù)思路，還為實體瘤CAR-T療法更安全有效地應(yīng)用提供了解決方案。