Nature：一篇“現(xiàn)貨型CAR-T”重要論文

原創(chuàng)：莫名 來源：醫(yī)藥魔方Pro

CAR-T細(xì)胞療法是近年來出現(xiàn)的最有前途的新型癌癥治療方法之一。目前獲批上市的CAR-T細(xì)胞療法是從患者血液中分離出T細(xì)胞，然后在體外對T細(xì)胞進(jìn)行改造，使其表達(dá)能夠識別癌細(xì)胞抗原的CAR，接著將這類CAR-T細(xì)胞進(jìn)行擴增，最后回輸?shù)交颊唧w內(nèi)，發(fā)揮抗癌作用。

這類自體CAR-T細(xì)胞療法的一個主要限制是，T細(xì)胞來自患者自身，最終用于患者的產(chǎn)品都是定制的。因此，患者在接受治療前需要等待很長時間，而治療成本高昂。

來源：Nature

1月30日，來自Memorial Sloan Kettering癌癥中心的科學(xué)家們在Nature雜志發(fā)表了一項關(guān)于“現(xiàn)貨型CAR-T”的突破成果，這類CAR-T基于健康捐贈者開發(fā)，患者可以更加及時接受治療。

“現(xiàn)貨型CAR-T”也稱為“同種異體CAR-T”，免疫排斥是開發(fā)這類CAR-T的關(guān)鍵挑戰(zhàn)之一。在這項最新研究中，科學(xué)家們給同種異體CAR-T配備了一種名為Nef的蛋白質(zhì)，使得修飾后的CAR-T細(xì)胞不會被患者排斥，并持續(xù)對抗癌癥。

“我們的研究可能朝著開發(fā)安全、有效的同種異體CAR-T細(xì)胞療法邁出了重要一步。”論文第一作者Karlo Perica博士說道。

科學(xué)家們知道，病毒在進(jìn)入人體并感染細(xì)胞后，有一系列工具可以逃避或抵御免疫攻擊。當(dāng)病毒“侵入”細(xì)胞時，它必須使細(xì)胞存活足夠長的時間，以便利用細(xì)胞的機制復(fù)制自己。Perica博士等認(rèn)為，病毒入侵細(xì)胞后逃避免疫檢測的機制可能有助于開發(fā)同種異體CAR-T細(xì)胞療法。

通過使用一種被稱為CRISPR的基因編輯工具，研究人員可以在CAR-T細(xì)胞基因組中被稱為TRAC位點的精確區(qū)域插入不同的病毒蛋白。

研究人員在含有人類免疫細(xì)胞的小鼠模型中測試了不同的CAR-T細(xì)胞，從而有可能看到哪種病毒蛋白使細(xì)胞在這種環(huán)境下存活得最好。

異體1XX Nef CARs延長生存期，改善腫瘤控制（來源：Nature）

最終，Nef脫穎而出。Nef被HIV病毒用來逃避免疫系統(tǒng)的檢測。研究顯示，在同種異體CAR-T中表達(dá)的Nef通過兩種方式起作用：1）它減少了CAR-T細(xì)胞表面一種叫做HLA-I的蛋白質(zhì)。正常情況下，HLA-I對免疫系統(tǒng)來說是一個危險信號，表明出了問題，并會招致攻擊（減少HLA-I有助于細(xì)胞不被發(fā)現(xiàn)）；2）Nef還有助于防止CAR-T細(xì)胞中的一種稱為細(xì)胞凋亡的細(xì)胞自sha形式。

這兩種機制結(jié)合起來表明，Nef非常適合用于開發(fā)強效，且不需要結(jié)合免疫抑制藥物的同種異體CAR-T細(xì)胞療法?？茖W(xué)家們希望，基于Nef的現(xiàn)貨型CAR-T細(xì)胞療法能夠盡快在臨床試驗中進(jìn)行測試。